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卵巢癌(ovarian cancer,OC)是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一,其发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌,但卵巢癌的死亡率却高居榜首。大部分患者术后化疗早期敏感性较好,但是80%患者仍会在术后2~3年复发,并最后衍变为化疗耐药而致死。因此,迫切需要阐明卵巢癌复发及耐药机制,寻找新的药物及医治方法来提高卵巢癌患者的生存率。高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)是一个较复杂的多功能蛋白复合体,具有促进胆固醇逆转运、抗氧化、抗炎,促进内皮细胞生长及迁移等多种心血管保护功能。脂蛋白作为内源性的大分子,具有可降解和生物相容,不能被单核细胞的吞噬系统所辨认,清除等特性,这使得脂蛋白作为药物载体得到了关注。而HDL身为脂蛋白家族中的一员,也同样可作为药物载体发挥作用。盐霉素(salinomycin,SAL)又名沙利霉素。自2009年被证实能够有效杀伤乳腺癌肿瘤干细胞之后,受到广泛关注。SAL具有广谱抗癌作用,对多种癌症具有杀伤作用。SAL可以通过激活一些非传统的细胞死亡途径。例如,诱导DNA损伤,抑制Wnt信号通路,刺激细胞自噬,引起肿瘤细胞的细胞周期停滞等机制发挥作用。作为一种强效的抗肿瘤药物,SAL具有很高的临床价值,但由于其疏水性和大剂量引起的正常组织毒性,使其临床应用受到了限制。为了增加SAL的溶解度,降低其对正常组织的毒性,本研究采用胆酸钠法,制备靶向的仿生药物递送系统——载盐霉素的高密度脂蛋白(high-density lipoprotein containing salinomycin,S-HDL)。S-HDL的外壳是重组HDL,含有载脂蛋白A-I(apolipoprotein A-I,ApoA-I)和载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE),核心部分为脂溶性的盐霉素。ApoA-I和ApoE作为S-HDL的外壳不仅起到包载盐霉素的作用,同时二者均具有抗卵巢癌作用。此外,ApoE作为一种受体识别标记,可以与在卵巢癌细胞中高表达的低密度脂蛋白受体相关蛋白(Low density lipoproprotein receptor-related protein,LRP)结合。因此,S-HDL用于治疗卵巢癌具有“靶向”和“多种功效”的优点。本研究通过胆酸钠法制备了S-HDL,利用高效液相测定S-HDL中SAL含量,计算载药量和包封率,并进一步优化S-HDL的配方;研究S-HDL对卵巢癌细胞在增殖、侵袭、迁移能力方面的影响;Annexin V-FITC/PI法检测卵巢癌细胞凋亡的情况;Western blot分析检测卵巢癌细胞凋亡相关蛋白Cleavedcaspase-3、Bax,Bcl-2的表达水平。结果表明,我们利用胆酸钠法,制备了S-HDL。调整胆酸钠与卵磷脂的重量比,能够改变S-HDL的粒子直径,当胆酸钠与卵磷脂的重量比为1/1时,我们获得了20~80nm之间的S-HDL颗粒。SAL与载脂蛋白的重量比为13.30%时,包封率为(48.62±1.86)%,载药量为(4.73±0.56)%。10μg/ml~40μg/ml S-HDL可抑制A2780,SKOV3细胞增殖,相同浓度下,S-HDL对卵巢癌细胞增殖的抑制作用优于游离SAL,说明SAL和载脂蛋白具有良好的协同作用。S-HDL可以抑制卵巢癌细胞的迁移和侵袭。进一步的研究表明,S-HDL可以上调Bax和Cleaved-caspase-3的表达,并降低Bcl-2的表达,通过调节凋亡相关蛋白表达来促进卵巢癌细胞发生凋亡。综上所述,我们制备了一种新型的水溶性的S-HDL。SAL和载脂蛋白具有良好的协同作用,可以降低SAL的使用剂量,提高其安全性,S-HDL有望用于治疗卵巢癌。