阿片受体在镇痛的过程中扮演着重要作用。作用于阿片受体的药物如吗啡在临床中被视为疼痛治疗的黄金标准,但它所带来的副作用,包括恶心、便秘、呼吸抑制、精神模糊、嗜睡、成瘾等不仅会降低患者的依从性,而且长期使用严重影响患者的生活质量。存在于哺乳动物大脑皮层的内源性具有镇痛作用的多肽近年来被广泛研究,其中内吗啡肽相比于吗啡不仅镇痛效果相当,且不易产生副作用,因而被给予厚望。但是内吗啡肽体内酶解稳定性差,无法透过血脑屏障的缺点限制了其临床使用。开发具有镇痛活性、稳定性高,可透过血脑屏障的内吗啡肽类似物成为当前研究热点。通过非天然氨基酸对内吗啡肽骨架的改造是保持其镇痛活性且提高代谢稳定性的有效手段。本文将NHBoc-环氧化物引入到内吗啡肽-2结构骨架中,合成了含α-羟基-β拟肽的内吗啡肽-2类似物,并以此为基础构建了多种脂化、糖基化衍生物。此外,以天然氨基酸为原料的金属催化的C-H键活化策略被用来高效率合成2,6-二甲基酪氨酸(Dmt),同时以苯丙氨酸为原料通过格氏试剂延长氨基酸骨架,金属氧化等方法合成并拆分出含有双手性原子的α-羟基-β苯丙氨酸(AHPBA),用于具有镇痛活性的先导化合物及其衍生物的合成。首先在计算机分子对接的辅助下,我们通过液相合成的多步反应,分别将内吗啡肽-2序列中的Phe3与Pro2用α-羟基-β拟肽、非天然氨基酸进行替换,共合成了8个含有α-羟基-β拟肽的内吗啡肽-2类似物。在此基础上聚焦于α-羟基,对其进行短链/长链脂化、糖基化的结构修饰,共合成了 24个衍生物。生物活性评价结果发现:引入α-羟基-β拟肽的类似物可以不同程度保留阿片受体的亲和力,同时提高酶解稳定性;类似物结构中Pro2用非天然氨基酸替换尽管会影响其与受体的结合,但其酶解稳定性会进一步提高;体内镇痛实验发现9a与内吗啡肽-2相比,虽然ED50升高但镇痛持续时间也更长;此外,Aib替换Pro2后得到的9f,其δ受体结合能力大幅提高,在体外功能性实验中也表现出明显的δ受体拮抗作用,是一个潜在的δ受体拮抗剂。对于脂化、糖基化衍生物的研究结果发现:α-羟基位置的脂化衍生物不仅可以保持一定的受体结合能力,且对酶稳定性高,符合外周给药的要求,脂溶性和透膜能力均有不同程度提高;糖基化衍生物对虽然阿片受体结合能力较弱,透膜能力提高不明显,但在体内代谢中更为稳定。我们将开发的脂化、糖基化方法应用到早期发现的具有镇痛活性的先导化合物26的结构修饰中,分别针对其羟基、N末端,共设计合成了三种衍生物。生物活性评价结果发现α-羟基和N端的脂化衍生物不仅可以一定程度保持受体结合能力,且透膜能力有不同程度提高。体内镇痛实验发现N末端脂化衍生物28在外周给药后表现出了一定镇痛活性,是一个潜在的酶解稳定性高可透过血脑屏障的镇痛化合物。类药性化合物库的构建是新药研发以及先导化合物发现的重要环节,而构建类药片段的关键技术开发则为化合物路线的选择以及分子多样性的组建提供指导依据。该部分工作开发了新型的2,4,5-三取代咪唑的合成方法,并在计算机辅助设计的帮助下,运用该方法设计合成了含有咪唑骨架的潜在阿片受体激动剂。此外以烯烃叠氮为起始原料开发了 Mn(III)催化的β-酮膦氧化物的新型合成方法。β-酮膦氧化物是Wittig-Horner反应的底物之一,可以用于非天然氨基酸的合成。利用该方法我们合成了多个β-酮膦氧化物,为后期非天然氨基酸的构建提供参考。