背景和目的:胶质瘤是最常见的成人颅内原发上皮性肿瘤之一,总数约占中枢神经系统原发肿瘤的70%以上。近年来,胶质瘤的发病率呈现明显上升趋势。依据美国肿瘤注册中心(Central Brain Tumor Registry of the United States,CBTRUS)统计数据显示,2008~2012年间,每年约5.26/100000成年人被确诊为胶质瘤。欧洲神经肿瘤学协会(European Association for Neuro-Oncology,EANO)和欧洲脑肿瘤研究和治疗组织(the Brain Tumor Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)发布的数据则显示,截止到2017年,胶质瘤在欧洲人口中的年发病率为6/10万人。2007年第四版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》以及2016年的更新版本,依据组织形态学的特点将胶质瘤划分为I、II、III、IV四个病理等级。胶质瘤病理等级与肿瘤生物学行为密切相关,肿瘤级别越高,其恶性程度也随之增加,相应的临床干预策略也有所不同。美国肿瘤放射治疗协作组(Radiation Therapy Oncology Group)98-02试验经过长期随访,推荐高级别胶质瘤在术后尽早开始放疗,而针对低级别胶质瘤术后放疗的最佳时机和放射性神经毒性风险一直存在争议。胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)预后差、复发率高,尽管采取积极的手术治疗配合放化疗,患者5年生存率仍然低于10%,肿瘤主要有局部和远处两种复发模式。大量尸检结果显示,GBM虽然在颅内呈侵袭性生长,大部分肿瘤的复发仍然在局部发生。多项统计结果表明,GBM局部复发比例约占到总体复发率的80%甚至更高。Pope等随访110例GBM患者发现,远处复发与患者不良的预后有密切相关性。针对各种复发类型需要“个性化”的放疗方案选择,术前预判GBM复发类型有重大临床意义。肿瘤血管新生在胶质瘤演变过程中是重要的里程碑式事件之一,抗血管治疗是胶质瘤术后和复发常规放化疗的重要补充手段。胶质瘤血管新生是一个复杂的病理生理过程,主要包括血管共生(Vascular co-option)、血管生成(Angiogenesis)、血管发生(Vasculogenesis)、马赛克样新生血管形成(Mosaic vessel formation)、血管生成拟态(Vascular mimicry)、胶质母细胞瘤内皮细胞转分化(Glioblastoma-endothelial cell transdifferentiation)以及套叠式血管生成(Intussusceptive microvascular growth,IMG)等形式,肿瘤细胞及血管内皮细胞共同参与、相互作用,协同影响胶质瘤的血管新生。抗血管治疗靶向血管新生的关键分子,能够抑制某一种胶质瘤血管新生,然而临床证据显示大部分的抗血管策略治疗效果与预期相距甚远,部分患者的远期结局甚至会出现肿瘤的恶性进展。Janus激酶/信号转导与转录激活子(The Janus kinase/signal transducer and activator of transcription,JAK/STAT)信号通路在细胞因子信号传递中发挥主导作用,其中信号传导及转录激活因子3(Signal transducers and activators of transcription,STAT3)作为JAK/STAT信号转导通路中的一种关键分子,在肿瘤发生发展过程中扮演重要角色。实验证据表明STAT3在肿瘤细胞和血管内皮细胞中均处于持续激活状态,陆续的证据显示抑制STAT3的活性能够有效减少胶质瘤的血管拟态和血管共生,而对于STAT3活性与套叠式血管生成的关系缺乏相应的研究报道。如果有证据能够明确STAT3与套叠式血管生成的关系,可以证实STAT3广泛参与多种形式的胶质瘤血管新生,从而为STAT3成为新型、“广谱”抗血管治疗靶点提供有力的实验依据。影像组学(Radiomics)通过采集包括CT、MRI及PET等图像信息,分析病灶区域相应的图像特征,进而利用影像学大数据对肿瘤的整体情况进行细致的描述。肿瘤影像数据库(The Cancer Imaging Archive,TCIA)设计的基于图像视觉特征的定量语义VASARI(Visually AcceSAble Rembrandt Images)特征集,定义了一批较为可靠的描述性图像特征。研究表明,VASARI特征不仅能够用于胶质瘤形态学的描述,在预测肿瘤特征性分子表达、分子亚型以及预后等方面也有潜在价值。Lee等分析86例间变性星形细胞瘤术前MRI图像,提取出8种与患者总体生存时间(Overall survival,OS)和(Progression-free survival,PFS)相关的VASARI特征,建立一种用于预测患者预后的影像危险评分(Radiological risk score,RRS)。而VASARI在判断GBM复发类型、评估药物疗效反应等领域需要进一步的评价。基于此,本研究的目的在于应用常规MRI技术,拟在术前对胶质瘤进行多方面的临床诊断信息进行评价:(1)通过提取并定量胶质瘤“语义特征”及“不可知特征”,分析、筛选出较为稳定的、可重复性较高的影像特征;(2)联合患者临床基线资料、术后病理分级等信息,对胶质瘤患者的术前病理分级进行影像学分析;(3)依据影像特点归纳GBM复发的不同类型,随访患者无进展生存时间,进而利用定量影像手段对GBM的预后进行评估;(4)探讨STAT3与GBM血管生成的相关性,明确STAT3在GBM抗血管治疗中的潜在价值,并随之采取定量影像特征对STAT3表达进行术前预测,从而对GBM抗血管生成反应提前预测。通过以上四个方面的研究,期望对胶质瘤分级、预后和抗血管治疗反应等提供有价值的影像学评估依据。材料和方法:遵循以上研究目的,本研究内容由“胶质瘤MRI定量特征提取及其稳定性检验”、“基于VASARI定量特征胶质瘤术前分级的实验研究”、“基于VASARI定量特征胶质母细胞瘤复发模式及不良预后的回顾性研究”及“胶质母细胞瘤STAT3表达与肿瘤血管生成及预后的影像学评价”等四个部分组成。第一部分1.研究对象:回顾性收集153例于2014年6月~2016年9月在中国人民解放军陆军特色医学中心经组织病理学确诊为胶质瘤患者的术前MRI数据。2.采集胶质瘤患者术前MRI数据:使用3.0 T磁共振成像仪采集153例胶质瘤患者术前MRI数据,扫描序列包括T1W、T2W、FLAIR、DWI及T1W增强等。3.定量影像学特征的提取:3.1由3位有5年以上工作经验的放射科医师独立提取定量VASARI语义特征。3.2由3位具有5年及以上工作经验的放射科医师独立分割胶质瘤“强化”、“坏死”、“水肿”及“瘤体”等四个肿瘤区域,利用IBEX工具包提取“Intensity”、“Texture”、“Shape”等定量影像学特征。4.统计学分析:VASARI定量影像学特征的稳定性采用Cohen kappa分析,认定κ值小于0.5者为基本无稳定性,0.5<κ<0.8者认定为稳定性“低”,0.8<κ<0.9者认定为稳定性“中等”,κ>0.9者认定为稳定性“高”。基于灰度分布的定量影像学特征的稳定性采用ICC(intraclass correlation coefficient)进行检验,定义ICC>0.9为稳定性“高”,ICC<=0.5为稳定性“低”,而0.5<ICC<0.9则可以认定为稳定性“中等”。第二部分1.研究对象:回顾性收集153例于2014年6月~2016年9月在中国人民解放军陆军特色医学中心经组织病理学确诊为胶质瘤患者的术前MRI及临床数据。2.采集患者术前MRI数据:使用3.0T磁共振成像仪采集153例胶质瘤患者术前MRI数据,扫描序列包括T1W、T2W、FLAIR、DWI及T1W增强等。3.定量影像学特征的提取:由3位有5年以上工作经验的放射科医师独立提取定量VASARI语义特征。4.统计分析:定量特征的稳定性采用Cohen Kappa分析,认定κ值大于或等于0.5者为稳定性较高,剔除κ值小于0.5者。以Kruskal-Wallis H检验筛选不同级别胶质瘤间有统计学差异的定量特征。以Binary logistic回归验证有统计学差异的定量特征,并用于胶质瘤分级诊断的效能检验。第三部分1.研究对象:回顾性收集65例于2014年6月~2016年9月在中国人民解放军陆军特色医学中心经诊断为复发GBM患者的术前MRI及临床数据。2.采集复发GBM患者术前MRI数据:使用3.0 T磁共振成像仪采集患者术前MRI数据,扫描序列包括T1W、T2W、FLAIR、DWI及T1W增强等。3.定量影像学特征的提取:由3位有5年以上工作经验的放射科医师独立提取定量VASARI语义特征。4.随访及复发模式的分析:随访记录患者PFS,依据术后T1W增强图像新发病灶位置,将复发类型分为“局部复发”和“远处复发”等两种。5.统计分析:Mann-Whitney U检验用于筛选两种复发模式中有显著差异的VASARI特征。采用Kaplan-Meier方法分析复发GBM患者PFS的差异。多变量分析选择Cox比例风险模型,筛选有统计学意义、影响PFS的风险因素。第四部分1.研究对象及患者随访:回顾性收集27例于2014年6月~2016年9月在中国人民解放军陆军特色医学中心经组织病理学确诊为GBM术前MRI及临床数据,随访记录患者OS。2.采集患者术前MRI数据:使用3.0T磁共振成像仪采集27例GBM术前MRI数据,扫描序列包括T1W、T2W、FLAIR、DWI及T1W增强等。3.定量影像学特征的提取:由3位有5年以上工作经验的放射科医师独立提取定量VASARI语义特征。4.GBM病理组织学检测:IHC检测微血管MVA、VSI、Sprout、IMG及STAT3定量。5.统计分析:卡方检验比较STAT3表达高低与临床指标相关性,Spearman比较新生血管指标相关性。Log-rank检验STAT3与GBM患者OS相关性,Kaplan-Meier法绘制GBM生存曲线。Cox比例风险模型,筛选影响OS的风险因素。Z检验筛选STAT3表达高低有显著差异的VASARI特征。结果:第一部分1.VASARI特征集稳定性1.1依据VASARI特征集共计提取30个定量影像学特征。1.2所有30个特征稳定性均有较好的稳定性,稳定性最低者为F21,稳定性最高者为F29。1.3稳定性为“低”的特征有12个,分别为F3(脑功能区受累)、F4(强化程度)F7(坏死百分比)、F8(囊变)、F11(强化边缘厚度)、F17(弥散扩散)、F19(室管膜侵犯)、F20(皮层受累)、F21(深部脑白质侵犯)、F22(未强化跨中线情况)、F27(未强化区切除范围)及F28(水肿区切除范围)等;稳定性为“中等”的特征有12个,分别为F1(肿瘤部位)、F5(强化百分比)、F6(未强化百分比)、F9(多病灶或多中心)、F10(T1/FLAIR比)、F12(强化边缘清晰度)、F13(未强化边缘清晰度)、F15(水肿跨中线情况)、F16(出血)、F18(软脑膜侵犯)、F24(卫星灶)及F26(强化区切除范围)等;稳定性定义为“高”的特征有6个,分别为F2(肿瘤中心点部位)、F14(水肿百分比)、F23(强化区跨中线情况)、F25(颅骨重塑)、F29(肿瘤大小)及F30(肿瘤大小)等。2.基于灰度定量影像学特征稳定性2.1依据灰度特征集共提取3个特征集、每个特征集401个定量影像学特征,稳定性大部分可定义为“中等”及以上。2.2不同MRI成像仪间稳定性为“中等”;三个特征集中“Shape”特征集的稳定性相对较差;四个ROI中“水肿”区的数据稳定性相对较低。第二部分1.脑功能区受累情况(F3)、强化程度(F4)、强化百分比(F5)、无强化百分比(F6)、坏死百分比(F7)、强化区域边界情况(F11、F12)、弥散(F17)、室管膜侵犯(F19)、无强化区域跨越脑中线情况(F22)等10个定量特征在不同级别胶质瘤中有明显差异(P<0.001)。2.脑功能区受累情况(F3)在鉴别高级别与低级别胶质瘤以及WHOⅡ级与Ⅲ级胶质瘤之间有较大价值。3.无强化区域跨越脑中线情况(F22)对预测Ⅳ级胶质瘤有较大诊断价值。第三部分1.65例复发GBM中局部复发49例,远处复发16例。2.非增强边缘(F13)、皮质受累(F20)和深部脑白质侵犯(F21)等三种VASARI特征在两组复发类型患者中有显著差异。3.不规则非增强边缘(F13)是不良PFS的重要预测因子。第四部分1.STAT3在GBM组织中的表达有显著差异性,而MVA和IMG与STAT3表达有显著正相关。2.单因素分析显示,IMG、MVA和STAT3均与GBM预后有显著相关性,多因素Cox分析揭示STAT3高表达是预测GBM不良预后的独立因子。3.坏死百分比(F7)、非增强边缘(F13)和皮质受累(F20)等三种VASARI特征在不同STAT3表达患者间有差异。结论:1.基于常规磁共振成像技术提取的定量影像特征包括VASAR语义特征和基于灰度分布的定量特征,二者均有较好稳定性。2.VASARI定量语义特征在术前鉴别高、低级别,WHO II级和III级以及WHO III和IV胶质瘤等方面有一定价值。3.GBM的复发通过局部和远处两种方式实现,VASARI定量语义特征能够鉴别二者,同时VASARI特征也与复发GBM不良预后有一定相关性。4.GBM组织中STAT3表达有差异,并且可能通过参与肿瘤血管生成影响患者预后,VASARI特征对术前预测STAT3表达有价值。5.基于常规磁共振成像技术的定量VASARI特征对胶质瘤术前分级、预后评估及疗效检测等均有一定的价值,有望在胶质瘤临床事件的决策过程中提供更多有价值的信息。