第一部分　　 氯氮平口腔崩解片的制备　　 氯氮平作为一种非典型的抗精神病药物，虽有1‰-2‰的粒细胞缺乏发生率，但由于疗效显著，使用方便，价格低廉，迅速成为常用抗精神病药物。随着血象监测技术的加强，人们认识到使用氯氮平利多弊少，且较安全，为此，无论在国内或国外，氯氮平的使用频率逐年增加。近年来在我国跃居抗精神病类药用药首位。FDA于2004年2月批准了Alamo制药公司推出的新产品-氯氮平(clozapine)口腔崩解片(Fazaclo)，治疗精神分裂症。口腔崩解片服用方便、口感好，更适用于精神有障碍的患者。本课题立项时国内未见仿制药上市，因此氯氮平口腔崩解片的研制具有重要的意义。相信这一新品种必将满足广大患者的需要，创造出显著的经济效益和社会效益。　　 目的：制备氯氮平口腔崩解片。　　 方法：从外观、可操作性、崩解时间、口感、价格等方面考虑，并通过影响因素试验，筛选确定处方；通过正交试验，以崩解时间为主要指标，同时参照所制备片的外观、硬度等指标，确定处方中各辅料的用量；采用粉末直接压片法。　　 结果：通过试验确定处方为：　　 25mg规格处方(1000片量)：　　 氯氮平25g主药20％　　 微晶纤维素(Avicel pH-101)41g填充剂32.8％　　 直接压片用乳糖41g填充剂32.8％　　 交联羧甲基纤维素钠8.75g崩解剂7.0％　　 阿斯巴甜3.1g甜味剂2.5％　　 甜橙香精1.25g芳香剂1.0％　　 硬脂酸镁1.9g润滑剂1.5％　　 微粉硅胶3.1g助流剂2.5％　　 50mg规格处方(1000片量)：　　 氯氮平50g主药28.6％　　 微晶纤维素(Avicel pH-101)49g填充剂28.0％　　 直接压片用乳糖49g填充剂28.0％　　 交联羧甲基纤维素钠12.25g崩解剂7.0％　　 阿斯巴甜6.2g甜味剂3.5％　　 甜橙香精1.75g芳香剂1.0％　　 硬脂酸镁2.65g润滑剂1.5％　　 微粉硅胶4.3g助流剂2.5％　　 结论：本实验处方设计合理，制备工艺简单，易于操作，重现性好，成品美观，质量稳定。　　 第二部分　　 氯氮平口腔崩解片的质量标准研究　　 专属性强、简便且行之有效的质控标准是保证药品质量的依据。因此，对氯氮平口腔崩解片进行全面系统的质量研究，建立氯氮平口腔崩解片的质量标准，确保产品的质量稳定安全有效具有重要意义。　　 目的：研究氯氮平口腔崩解片的鉴别、检查、含量测定等方法，为其质量标准的制定奠定基础。　　 方法：(1)鉴别：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品峰的保留时间应与对照品峰的保留时间一致。　　 (2)检查：崩解时限①装置：一段长5cm的塑料管Ⅰ(用一段10ml塑料注射器即可)，一端开口；一段两端开口的塑料管Ⅱ(用一段5ml塑料注射器即可)，其长度略高于Ⅰ，外径略小于Ⅰ的内径，一端用28目筛网(630μ m)封住。②检查法：取供试品1片，置于筛网上，浸入装有2ml水(37±1℃)的塑料管Ⅰ中，静置40秒(肉眼观察已完全崩解)，轻轻提起塑料管Ⅱ，由于水的表面张力，部分粉末不能通过筛网，上下轻轻移动塑料管Ⅱ，20秒内(加静置时间共1分钟)应全部通过28目筛。　　 (3)溶出度：取本品，照溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XC第一法)；以0.1mol/L盐酸1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含5μ g的溶液，摇匀，照分光光度法(中国药典2005版二部附录ⅣA)，在240nm波长处测定吸收度；另精密称取氯氮平对照品适量，用0.1mol/L盐酸定量稀释制成每1ml中约含5μ g的溶液，同法测定，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。　　 (4)有关物质检测取本品20片，研细，精密称定适量(约相当于氯氮平18.00mg)，置100ml容量瓶中，加甲醇80ml，经超声处理15分钟，放至室温，加甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液适量，加甲醇稀释成每1ml中约含1.8μ g的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下方法试验。取供试品溶液和对照溶液各20μ l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，其各杂质峰面积总和应不得大于对照溶液主峰面积的1倍(1.0％)。　　 (5)含量测定：高效液相色谱法测定。　　 色谱条件与系统适用性试验色谱条件与系统适用性试验用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-超纯水-三乙胺(750:250:0.8)，为流动相，检测波长为257nm。　　 测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于氯氮平18.00mg)，置100ml量瓶中，加甲醇80ml，超声提取15min，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μ l，注入高效液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取经105℃干燥至恒重的氯氮平对照品适量，加甲醇制成每1ml中约含0.18mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算。　　 结果：(1)鉴别：采用含量测定项下的色谱法进行鉴别，制剂中的辅料不干扰氯氮平的测定，方法简便、易行，特异性好，不需另做试验。　　 (2)检查：①有关物质：a：系统适用性：理论塔板数按氯氮平计算为5566，拖尾因子为1.04。主峰与其降解产物峰都能得到较好的分离。b：专属性试验：氯氮平口腔崩解片经热、酸、碱、氧化破坏后，所产生的降解产物能与主成分的峰完全分离，说明该方法专属性强。c：最小检出量：0.13ng。d：溶液稳定性：按有关物质检查方法制备的供试品溶液在10小时内稳定。e：杂质限量为1.0％。②溶出度：a：线性关系与范围：氯氮平在0.94-9.36μ g/ml范围内，吸收度与浓度呈现良好的线性关系。A=0.0783C+0.0302 r=0.999 b：精密度试验：该方法精密度良好，相对标准偏差小于2％。c：溶液稳定性试验：供试品溶液在4小时内基本稳定。d：回收率试验：测定浓度80％、100％、120％的溶液的回收率分别为97.93％、97.82％、98.43％。e：溶出曲线：自制样品的溶出度优于国产普通片。本品在30分钟时溶出度已超过80％。　　 (3)含量测定：a：专属性试验表明辅料不干扰氯氮平口崩片片的含量测定。b：线性关系与范围：氯氮平在0.009-0.45mg/ml范围内，峰面积与浓度呈现良好的线性关系。Y=71568373.04x+274247.68 r=0.9999 c：精密度试验：该方法精密度良好，RSD值为0.29％d：回收率试验：测定浓度80％、100％、120％的溶液的回收率分别为100.1％、99.8％、101.8％。e：最低定量限：当信噪比为10/1时，氯氮平的最低定量限为44.67ng/ml。f：溶液稳定性试验：供试品溶液在10小时内稳定，RSD值为1.19％。　　 结论：本文建立了氯氮平口崩片的鉴别、有关物质、溶出度、含量测定的方法，为其质量标准的制定提供了可靠的依据。