肝细胞癌的早期临床结局和远期预后相关分子生物学因素研究

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[目的]探讨微小RNA (microRNA, miRNA)相关单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)病人预后之间的关系。[方法]首先利用生物信息学,筛选出26个与HCC发生发展关联的miRNA相关SNP位点。之后收集614例HCC病人外周静脉血标本,经提取DNA后,采用Sequenom SNP位点分型检测法检测26个SNP基因型,在结合外周静脉血甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)水平、TNM分期(AJCC,2010版)、Karnofsky评分(KPS评分)、是否合并肝硬化及是否采取外科手术治疗等因素情况下,利用Stastic Analysis System 8.2版软件(Version 8.2, Cary, NC:SAS Institute Inc, USA)分析这些SNP与HCC病人总体生存时间(Overall Survival, OS)之间的关联性。[结果]发现AFP水平、TNM分期、KPS评分、肝硬化及手术治疗与否等指标与OS具有显著相关性。MiRNA 195的3个SNP位点:rs11078662 G>A (HR=0.782,95% CI 0.643-0.950,P=0.0132), rs 12450517 G>A (HR=0.785,95% CI 0.646-0.955, P=0.0154)和rs78312845 A>G (HR=0.777,95% CI 0.639-0.946, P=0.0121)与OS有显著相关性。其余23个SNP位点与OS均无显著相关性。[结论]在结合外周静脉血甲胎蛋白(AFP)水平、TNM分期(AJCC,2010版)、Karnofsky评分(KPS评分)、是否合并肝硬化及是否采取外科手术治疗等因素情况下,miRNA 195的3个SNP位点:rs11078662, rs12450517和rs78312845,是与HCC的OS相关的预后因素。[目的] 临床部分对比评价了肝细胞癌肝部分切除术后早期肠内营养支持(Early Enteral Nutrition, EEN)联合肠外营养支持(Total Parenteral Nutrition, TPN) (EEN+PN)对早期临床结局的影响及两者的成本-效果分析(Cost-Effectiveness Analysis, CEA),进而对临床选择合理的营养支持方案提供指导。基础部分探讨了微小RNA (microRNA, miRNA)相关单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)病人预后之间的关系。[方法] 临床部分选择了379例术后需营养支持的HCC病人,采用回顾性前瞻性收集数据的队列研究方法,将病人分为两个队列:研究组(142例)和对照组(237例),分别于术后连续4天使用EEN+PN和TPN。观察两组下列指标:年龄、性别、居住地、体重指数(BMI)、肿瘤最大径、术中失血量(m1)、手术时间、感染等并发症发生率,以及术前、术后第1天、术后第7天血常规、肝功能指标等,同时对比两组的总住院天数、术后住院天数、总住院费用、术后住院费用等。之后经构建决策模型,对两种营养支持方法进行成本-效果分析(CEA)。并将379例病人进一步分为两个亚组:cl-HCC亚组与ncl-HCC亚组。分别对比其亚组内部两种营养支持方法的结局异同。最后对决策模型结果的不确定性和稳定性进行了敏感性分析。基础部分的研究,首先是利用生物信息学,筛选出26个与HCC发生发展关联的miRNA相关SNP位点。之后收集614例HCC病人外周静脉血标本,经提取DNA后,采用Sequenom SNP位点分型检测法检测26个SNP基因型,在结合外周静脉血甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)水平、TNM分期(AJCC,2010版)、Karnofsky评分(KPS评分)、是否合并肝硬化及是否采取外科手术治疗等因素情况下,利用Stastic Analysis System 8.2版软件(Version 8.2, Cary, NC:SAS Institute Inc, USA)分析这些SNP与HCC病人总体生存时间(Overall Survival, OS)之间的关联性。[结果] 临床部分的结果:两组及两种亚组内部对比结果提示,病人的年龄、性别、BMI、肿瘤大小(肿瘤最大径)、术中出血量、术后感染率等指标均无显著差异。同对照组相比,研究组的总住院天数计术后住院天数显著缩短,术后住院费用明显减少,但总住院费用无明显差异。应用EEN+PN营养支持方案时,每获得一个QALY,需支出的平均成本为3000.35 RMB;应用TPN营养支持方案时,每获得一个QALY,需支出的成本为3311.91 RMB。进一步的增量成本-效果分析(incremental cost-effectiveness ratio, ICER; incremental cost/incremental effectiveness, △C/△E),提示添加肠内营养的EEN+PN支持方法,为病人每提高一个QALY,需多支出583.38 RMB的成本,低于我国2010年的人均GDP(29992RMB),并低于意愿支付阂值(Willing-to-Pay,WTP)即人均GDP的3倍(89976RMB)。最后的敏感性分析验证了结果的可靠性和稳定性。基础部分的结果:发现AFP水平、TNM分期、KPS评分、肝硬化及手术治疗与否等指标与OS具有显著相关性。MiRNA 195的3个SNP位点:rs11078662 G>A (HR=0.782,95% CI 0.643-0.950, P=0.0132), rs12450517 G>A (HR=0.785,95% CI 0.646-0.955, P=0.0154)和rs78312845 A>G(HR=0.777,95% CI 0.639-0.946, P=0.0121)与OS有显著相关性。其余23个SNP位点与OS均无显著相关性。[结论] 对于术后需营养支持的HCC病人,EEN+PN能够部分地改善肝功能,并明显缩短住院时间。从卫生经济学角度判断,EEN+PN是在这一类病人中值得推广的具有显著成本-效果优势的营养方法。在结合外周静脉血甲胎蛋白(AFP)水平、TNM分期(AJCC,2010版)、Karnofsky评分(KPS评分)、是否合并肝硬化及是否采取外科手术治疗等因素情况下,miRNA195的3个SNP位点:rs11078662, rs12450517和rs78312845,是与HCC的OS相关的预后因素。[目的]对比评价肝细胞癌肝部分切除术后早期肠内营养支持(Early Enteral Nutrition, EEN)联合肠外营养支持(Total Parenteral Nutrition, TPN) (EEN+PN)对早期临床结局的影响及两者的成本-效果分析(Cost-Effectiveness Analysis, CEA),指导临床选择合理的营养支持方案。[方法]选择379例术后需营养支持的HCC病人,采用回顾性前瞻性收集数据的队列研究方法,将病人分为两个队列:研究组(142例)和对照组(237例),分别于术后连续4天使用EEN+PN和TPN。观察两组下列指标:年龄、性别、居住地、体重指数(BMI)、肿瘤最大径、术中失血量(m1)、手术时间、感染等并发症发生率,以及术前、术后第1天、术后第7天血常规、肝功能指标等,同时对比两组的总住院天数、术后住院天数、总住院费用、术后住院费用等。之后经构建决策模型,对两种营养支持方法进行成本-效果分析(CEA)。并将379例病人进一步分为两个亚组:cl-HCC亚组与ncl-HCC亚组。分别对比其亚组内部两种营养支持方法的结局异同。最后对决策模型结果的不确定性和稳定性进行了敏感性分析。[结果]两组及两种亚组内部对比结果提示,病人的年龄、性别、BMI、肿瘤大小(肿瘤最大径)、术中出血量、术后感染率等指标均无显著差异。同对照组相比,研究组的总住院天数计术后住院天数显著缩短,术后住院费用明显减少,但总住院费用无明显差异。应用EEN+PN营养支持方案时,每获得一个QALY,需支出的平均成本为3000.35 RMB;应用TPN营养支持方案时,每获得一个QALY,需支出的成本为3311.91 RMB。进一步的增量成本-效果分析(incremental cost-effectiveness ratio, ICER; incremental cost/incremental effectiveness, △C/△E),提示添加肠内营养的EEN+PN支持方法,为病人每提高一个QALY,需多支出583.38 RMB的成本,低于我国2010年的人均GDP(29992 RMB),并低于意愿支付阈值(Willing-to-Pay,WTP)即人均GDP的3倍(89976 RMB)。最后的敏感性分析验证了结果的可靠性和稳定性。[结论]对于术后需营养支持的HCC病人,EEN+PN能够部分地改善肝功能,
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