【摘 要】
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自身免疫性疾病是一类机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身多器官、组织受累的慢性炎症性疾病,如克罗恩肠炎、类风湿性关节炎和干燥综合征等。目前大量研究表明,机体内促炎
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自身免疫性疾病是一类机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身多器官、组织受累的慢性炎症性疾病,如克罗恩肠炎、类风湿性关节炎和干燥综合征等。目前大量研究表明,机体内促炎症的TH17细胞和抑制炎症Treg细胞在类群数量和活化状态的失衡是造成自身免疫疾病的主要致病因素。我们研究发现,初始CD4+ T细胞分化为促进炎症的TH17效应细胞过程中(?)TAZ表达显著上调。利用T细胞条件性敲除TAZ的小鼠(TAZ-cKO小鼠)研究发现,TAZ-cKO的CD4+ T细胞的活化与增殖不受影响。在TAZ-cKO初始CD4+T细胞进行体外分化实验中,IL17A+TH17细胞群的比例减少而Foxp3+Treg细胞群的比例增加。针对以上表型深入的研究利用生化手段与超高分辨率显微镜观察验证后发现,多聚化的TAZ能够同时与TH17细胞的核心转录因子RORyt和Treg细胞关键转录因子Foxp3形成复合物。TAZ通过其WW结构域调节RORyt AF2进而促进其转录活性;另一方面TAZ通过竞争结合p300/Tip60复合物上的Tip60影响其对Foxp3的乙酰化使Foxp3蛋白不稳定进而抑制Foxp3的功能。综上两方面最终达到TAZ促进TH17细胞的分化并减少Treg细胞的产生。本项研究阐明了 TAZ在调节初始CD4+ T细胞分化为TH17细胞或Treg细胞的过程中发挥着关键调控作用及其重要机理。该项研究对多种自身免疫性疾病的发病机理提供理论依据,也为早期诊断和治疗慢性炎症性疾病提供可能的分子标志物和治疗靶标。
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