肿瘤抑制因子p53在细胞对DNA损伤响应中起重要的调控作用。作为转录因子，p53可以选择性地调控下游数百个基因的表达，触发不同的生物学过程，如DNA修复，细胞周期阻断、细胞衰老、凋亡等。p53的活性受诸多因素的影响，如其胞内定位、后翻译修饰、与辅助因子的相互作用、及蛋白浓度随时间变化的动力学等。因此，细胞内存在一个以p53为中心的信号转导网络。阐明p53网络在细胞DNA损伤应激反应中的调控机制，具有重要的研究意义。我们通过构建模块化的p53信号转导网络的数学模型，运用数值模拟方法，刻画了从产生和修复DNA损伤到做出细胞命运生死抉择的全过程并揭示了其分子机制。　　本论文由四章组成。第一章介绍UV辐射导致的DNA损伤及其修复过程，以及系统生物学的基本知识;第二和第三章描述了我们的两项工作;第四章为全文的总结和展望。　　在第二章，我们构建了含有4个模块的p53网络模型，刻画系统对UV辐射造成的DNA损伤的动态响应过程。 UV辐射主要造成DNA单链断裂。我们发现，根据DNA损伤程度的不同，细胞可以存活或凋亡。特别地，p21既可以阻断细胞周期进程，又可以抑制细胞凋亡。而DDB2通过促进p21的降解，有利于细胞凋亡的发生。结合对网络动力学的刻画，我们揭示了细胞命运生死抉择的分子机制。对可修复的损伤，活化的p53表达p21去诱导细胞周期阻断，为修复损伤腾出时间;完成修复后，细胞回到原来的细胞周期，继续增殖。对不可修复的DNA损伤，p53动力学表现出两相行为。第一阶段，p53被初步活化，浓度维持在中等水平，p21诱导细胞周期阻断;第二阶段，p53表达的DDB2逐步积累，使得p21降解，浓度大幅下调，释放对E2F1的抑制。同时，p53被完全活化，浓度大幅度上升。P53与E2F1协作诱导细胞凋亡。我们的工作表明，对p21的调控在DNA损伤响应中起着相当重要的作用。我们的数值模拟结果不仅解释了实验观测，而且给出了可供实验检验的理论预言。　　在第三章，我们初步研究了p53的辅助因子（ASPP1/2和iASPP）和后翻译修饰（如磷酸化）如何共同调控p53的活性与功能。ASPP1/2与iASPP竞争结合p53，分别发挥促凋亡和抑凋亡的作用。对轻微的DNA损伤，ATM激酶磷酸化p53的15号位点。iASPP对于15号位点磷酸化了的p53具有很强的亲和性，它抑制了p53转录促凋亡基因的功能并引起细胞周期阻断。DNA损伤严重时，p53的46号位点磷酸化后使iASPP解离，而ASPP1/2与p53结合并诱导促凋亡基因的表达，触发细胞凋亡。这样，通过蛋白磷酸化和与辅助因子的相互作用，p53信号网络在细胞存活和凋亡之间做出了可靠的选择。