背景与目的:初诊的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，大约2/3已经失去了手术机会。对于其中携带EGFR活化突变的晚期NSCLC，可采用EGFR-TKIs（譬如厄洛替尼或吉非替尼）进行治疗，有效率高达70％以上。然而，起始有效的患者不可避免将会产生耐药，最常见的原因是EGFR继发T790M突变所致。新近研究显示，第三代EGFR-TKIs奥希替尼可明显改善T790M继发突变肺癌患者的中位PFS，而第一代EGFR-TKIs联合抗VEGF单抗（贝伐珠单抗）治疗EGFR敏感突变肺癌患者较单纯使用EGFR-TKIs明显延长PFS。关于第三代EGFR-TKIs联合抗血管生成治疗的效果及机制目前未见国内外报道。为此，本研究通过临床前移植瘤动物实验对此做一探讨，为进一步临床试验提供理论依据。　　研究方法:采用携带EGFR T790M突变的H1975肺腺癌细胞系接种SPF级雌性BALB/C裸鼠，构建肺癌移植瘤动物模型。干预因素分别为奥希替尼(第三代EGFR-TKI)和贝伐珠单抗（抗VEGF单克隆抗体靶向药物），或两者联合。实验分组:奥希替尼低剂量组(n=5，2.5mg/kg/d)，奥希替尼高剂量组(n=5，5mg/kg/d)，奥希替尼低剂量联合贝伐珠单抗组（n=5，奥希替尼2.5mg/kg/d，贝伐珠单抗5mg/kg，每周两次），奥希替尼高剂量联合贝伐珠单抗组（n=5，奥希替尼5mg/kg/d，贝伐珠单抗5mg/kg，每周两次）。给药方法:奥希替尼采用每天灌胃处理，贝伐珠单抗每周两次腹腔注射。接种后和给药期间绘制肿瘤生长曲线，给药两周后处死裸鼠，活检整个肿瘤。免疫组化SP法检测肿瘤HIF-1α、VEGF和微血管密度(MVD)。Western blot检测EGFR及其下游AKT和ERK信号通路蛋白的表达。　　结果:1.肿瘤生长曲线:给药2周后，奥希替尼联合贝伐珠单抗给药两组肿瘤体积均明显小于低剂量奥希替尼单药组（P＜0.05），低剂量奥希替尼联合组与高剂量奥希替尼单药组肿瘤体积差异不明显(P=0.178)。高剂量奥希替尼联合组与高剂量奥希替尼单药组体积差异不明显（P=0.642）。　　2.免疫组化结果:奥希替尼联合贝伐珠单抗给药组VEGF、HIF1α表达率和MVD较单药组显著降低（P＜0.05），高剂量奥希替尼单药组HIF1α、VEGF表达率和MVD较低剂量奥希替尼单药组显著降低（P值分别为0.012，0.008和0.026），奥希替尼高或低剂量联合贝伐珠单抗组之间VEGF、HIF1α表达率和MVD差异无统计学意义（P值分别为0.348，0.83和0.453）。　　3.Western blot结果:奥希替尼单药组，随着剂量增高p-EGFR、p-AKT和p-ERK表达逐渐减少(P＜0.05);奥希替尼联合贝伐珠单抗给药组p-EGFR、p-AKT和p-ERK表达较奥希替尼单药组明显降低(P＜0.05);高剂量奥希替尼单药组与低剂量奥希替尼联合给药组比较，p-EGFR、p-AKT、p-ERK表达差异无统计学意义(P=0.089，0.381和0.59);两联合给药组之间p-EGFR、p-AKT、p-ERK蛋白表达差异无统计学意义（P分别为0.216，0.178和0.076）。EGFR、AKT、ERK在各处理组中表达无差异（P＞0.05）。　　结论:1.奥希替尼对伴EGFR T790M突变的肺腺癌移植瘤具有很强的抑瘤作用，贝伐珠单抗联合奥希替尼能够显著增加奥希替尼的抑瘤能力，两者具有协同作用。　　2.贝伐珠单抗通过减少肿瘤中VEGF含量，降低微血管密度，改善肿瘤微环境增强奥希替尼杀伤肿瘤作用。贝伐珠单抗加强了奥希替尼降低EGFR、ERK、AKT磷酸化作用，协同抑制EGFR下游信号通路激活，影响肿瘤生长。