【摘 要】
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慢性肾病,在全世界已经影响超过10%以上的人口。其中肾脏纤维化是终末期慢性肾病的主要病理过程。而肾脏功能的逐步丢失和细胞外基质过多的沉积是造成肾脏纤维化的主要原因。上皮细胞-间充质细胞转化（EMT）信号通路是产生细胞外基质的主要来源之一。硫酸吲哚酚作为一种小分子的肾毒素,在慢性肾脏病患者的血液中大量积累,同时在体内会引起炎症和氧化应激反应,导致肾小球硬化和产生间质纤维化,促使肾脏功能进一步下降。在
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慢性肾病,在全世界已经影响超过10%以上的人口。其中肾脏纤维化是终末期慢性肾病的主要病理过程。而肾脏功能的逐步丢失和细胞外基质过多的沉积是造成肾脏纤维化的主要原因。上皮细胞-间充质细胞转化（EMT）信号通路是产生细胞外基质的主要来源之一。硫酸吲哚酚作为一种小分子的肾毒素,在慢性肾脏病患者的血液中大量积累,同时在体内会引起炎症和氧化应激反应,导致肾小球硬化和产生间质纤维化,促使肾脏功能进一步下降。在临床治疗上,血液透析和药物治疗在降低血清硫酸吲哚酚水平方面表现出低效率,因此找到减轻硫酸吲哚酚作用的内源性治疗靶点可能会阻碍慢性肾病的进程。有研究表明,载脂蛋白J作为体内一种压力应激蛋白,在慢性肾病患者体内表达有显著上升。本研究首先分析临床样本中血清硫酸吲哚酚的水平、肾脏功能和血清载脂蛋白J水平之间的相关性,发现硫酸吲哚酚与肾脏功能成负相关,而与载脂蛋白J水平呈正相关。同时,在UUO小鼠模型中观察到载脂蛋白J与肾脏损伤具有关联。为了探索载脂蛋白J在硫酸吲哚酚诱导的病理过程中的作用,对经过硫酸吲哚酚处理的人类肾小管上皮细胞进行iTRAQ定量蛋白质组学分析,结果表明硫酸吲哚酚会激活EMT信号通路并诱导ROS的生成,而敲低载脂蛋白J后,EMT信号通路以及ROS水平被抑制。此外,敲低载脂蛋白J逆转了硫酸吲哚酚对线粒体自噬的抑制作用。本研究旨在探索载脂蛋白J在慢性肾病中的作用,为减缓或治疗慢性肾病提供新的内源性靶点。基于以上实验结果,表明硫酸吲哚酚抑制线粒体自噬,诱导细胞内ROS的积累并激活EMT信号通路。而敲低载脂蛋白J可以阻碍硫酸吲哚酚对自噬的抑制作用,促进对受损线粒体的清除,降低细胞内的ROS水平,从而抑制EMT信号通路,降低硫酸吲哚酚对肾脏的进一步损伤。
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