髓鞘是包绕在神经元轴突外部的多层膜组织。髓鞘的功能包括:一、保护轴突;二、通过绝缘作用使动作电位在轴突的传导加快;三、在神经损伤后调节轴突的再生。髓鞘的降解发生在脱髓鞘性疾病和神经损伤中。在脱髓鞘性疾病中,髓鞘因为遗传、感染或自身免疫原因异常丢失,造成轴突传递动作电位的效率下降和轴突退变。在神经损伤后,髓鞘需要被及时清除,以促使轴突的再生。两种情况下什么机制负责髓鞘降解的执行都不清楚。了解髓鞘降解的机制对理解脱髓鞘性疾病的发病机理和调节损伤后神经的再生都至关重要。在本论文中,我们使用了外周坐骨神经损伤模型来研究髓鞘降解的机制。我们发现之前被报道执行程序性细胞坏死的蛋白MLKL在坐骨神经损伤后执行髓鞘的降解。MLKL在神经损伤后被诱导表达在施旺氏细胞。Mlkl敲除小鼠的坐骨神经髓鞘降解速率显著低于野生型小鼠。在神经损伤信号存在的情况下,MLKL通过第441位丝氨酸磷酸化激活,并通过对脑苷脂的结合嵌入到髓鞘的膜结构中,从而降解髓鞘。我们同时证明了MLKL介导的髓鞘降解对于神经轴突的再生是必需的。Mlkl敲除小鼠的坐骨神经损伤后,再生能力不如野生型小鼠神经。在野生型小鼠坐骨神经中过表达MLKL能加速其损伤后功能的恢复。在原本不表达MLKL的损伤的中枢视神经中异位表达MLKL能使其获得原本不具备的髓鞘降解和轴突再生的能力。综上所述,本研究首次报道了MLKL在神经损伤后髓鞘的降解及轴突的再生过程中起到重要的调控作用。MLKL在此过程中的功能是通过表达量提升和第441位磷酸化修饰实现的。本研究为神经损伤后的恢复及脱髓鞘疾病的治疗提供了新的思路。