目的：探讨18F-FDG PET/CT显像在宫颈癌初诊及随访患者中的临床应用价值。材料与方法：1、研究对象1.1宫颈癌初诊组收集2011年1月-2013年3月,在伟伦PET中心接受18F-FDG PET/CT检查的宫颈癌患者43例,年龄28-71岁,平均49.4±10.7岁,所有患者进行PET/CT及同机增强CT显像与病理学确诊时间间隔不超过10天。宫颈原发灶经宫颈／阴道细胞学检查或手术病理学证实。手术患者转移性淋巴结由术中淋巴结清扫及病理学确诊,其余患者转移性淋巴结及远处转移灶由多种影像学资料结合临床随访资料等证实,随访时间均>6个月。宫颈癌初诊组病例入选标准：1)未经治疗的FIGO分期I B期及以上宫颈癌患者,原发灶经细胞学或病理学证实,转移灶经病理或长期临床综合随访证实；2)患者在本PET中心行18F-FDG PET/CT显像且行同机增强CT扫描；3)18F-FDG PET/CT检查与病理学确诊时间不超过10天；4)患者影像、病理及临床资料完善。宫颈癌初诊组病例排除标准：1)非初诊或FIGO分期IA期及以下的宫颈癌患者；2)患者未在本中心行PET/CT或增强CT扫描的患者；3)原发灶未取得细胞学或病理学结果；转移灶未经证实的；病理学确诊时间与检查时间超过10天的患者；4)随访失访及相关资料不完善的患者。1.2宫颈癌随访组收集2011年1月-2013年3月在伟伦PET中心接受18F-FDG PET/CT检查的宫颈癌确诊后随访患者58例,年龄32-69岁,平均45.6±8.2岁,所有患者中单纯手术治疗22例(5例仅实施宫颈锥切),手术合并放化疗等综合治疗33例,未治疗或转院治疗3例。58例宫颈癌随访患者行PET/CT及同机增强CT显像时间与确诊时间间隔1.5个月-8年。所有患者的宫颈癌原发灶均经宫颈／阴道细胞学检查或病理学检查确诊,复发及转移灶依据病理活检、实验室检查、多种影像学及PET/CT检查等长期临床随访资料证实,随访时间均>6个月。宫颈癌随访组病例入选标准：1)原发灶经细胞学或病理学证实,转移灶经病理或长期临床综合随访证实的宫颈癌随访患者；2)患者在本PET中心行18F-FDG PET/CT显像且行同机增强CT扫描；3)患者影像、病理及临床资料完善。宫颈癌随访组病例排除标准：1)初诊的宫颈癌患者；2)患者未在本中心行PET/CT或增强CT扫描的患者；3)原发灶未曾取得细胞学或病理学结果；转移灶未经证实的患者；4)随访失访的及相关资料不完善的患者。2、仪器设备与显像剂仪器设备：RDS111医用回旋加速器(美国精琪有限公司生产)；Sensation Biograph Somatom16HR+PET/CT仪(德国SIEMENS公司生产)显像剂：非离子型对比剂碘帕醇注射液(上海博莱科信宜药业有限责任公司生产),浓度370mgI/ml高压注射器：Ulrich XD2001高压注射器(德国Ulrich公司生产)18氟-脱氧葡萄糖(2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose,18F-FDG):由伟伦PET中心RDS111医用回旋加速器生产,放化纯度>95%,无菌、无热源,无内毒素,药物各项检测合格。3、显像方法和条件3.1显像前准备患者全身显像前一天避免任何剧烈运动,显像当天禁食6h以上,根据预约时间调整餐食,确保检查当日空腹血糖控制在4.0-8.0mmol/L。血糖>8.0mmol/L时,在条件允许情况下重新安排检查时间,如需注射胰岛素降糖,18F-FDG药物注射时间相应后延约4h。按3.7-7.4MBd/kg体重使用三通管经手背静脉注射18F-FDG药物,注射后患者于暗室内静卧休息55±5min,期间嘱患者多饮水(约1500m1),行全身及脑三维PET/CT显像前需要排空膀胱,必要时静推速尿以减少膀胱内的放射性。3.2显像方法患者取仰卧位,头轻度后仰,通过CT定位灯定位后,确定扫描起始部位,行低剂量(50mA、120kV)X线扫描,确定扫描范围。后行低剂量CT扫描,扫描范围：会阴至头部,先行CT扫描,常规采用低剂量CT扫描,完成CT扫描后在保持患者体位不动的情况下,进床行相同范围的PET图像采集。PET采集依据患者身高设定6-8个床位,躯干PET2min/床位,颅脑PET5min/床位。扫描过程中,要求患者平静呼吸,不更改体位,确保PET图像与CT图像融合高度匹配。如需延迟显像,则在静脉注射18F-FDG后2.5-3h后显像,延迟显像采集条件与早期显像采集条件均保持一致。利用CT数据对PET图像进行衰减校正。PET图像采集完毕后,采用高压注射器(Ulrich XD2001)于肘前静脉内注射非离子型对比剂碘帕醇注射液(上海博莱科信谊药业有限责任公司),剂量0.5-2ml/kg,浓度370mgI/ml,注射速率3.5ml/s,注射对比剂后分别于25-30s、55-60s行同机腹部及PET图像指导下的可疑部位(如锁骨上区)的双期增强扫描,扫描方向均为自上向下。扫描参数：电压120kV,电流100～500mA,准直器宽度为0.75mm。层厚5mm,层距5mm。腹部CT增强扫描FOV33cm×33cm,扫描范围：自膈顶至耻骨联合下缘水平。4、图像重建及融合PET和CT扫描采集的所有数据均传输到Wizard工作站,应用MSV软件进行帧对帧图像融合,分别获取横断面、冠状面及矢状面的PET、增强CT及PET/CT融合图像。PET图像重建方法：最大期望值迭代法(OSEM)。CT图像重建方法：标准重建法。重建层厚1mm(胸部肺窗)、1.5mm(胸部纵隔窗、腹部)、5mm(头颅)。5、PET/CT图像分析5.1定性分析所有体部及颅脑扫描的数据均传输至Wizard工作站进行图像融合和帧对帧对比分析,分别获得横断面、矢状面和冠状面的PET图像、CT图像及PET/CT融合图像。图像分析团队由3名诊断医师组成,PET图像感兴趣区域(region of interest, ROD的勾画由一名第一专业为核医学的诊断医师完成,CT平扫及增强图像的分析由一名第一专业为放射学的诊断医师独立完成,然后两人再对CT和PET融合图像进行共同阅片,诊断结果由一名有20年以上PET/CT诊断经验的高年资主任医师确认。所有病灶的最大标准摄取值(maximal standardized uptake value, SUVmax)均由Wizard工作站自动计算。诊断标准如下：宫颈癌原发灶的诊断标准：PET图像见宫颈有局灶性放射性摄取增高灶,浓聚程度明显高于周围正常组织,若病灶较小(直径<lcm),浓聚程度轻度高于周围正常组织,均判为宫颈癌病灶。区域淋巴结转移诊断标准：PET图像所见放射性增高灶由CT图像定位于相应的淋巴结(即使淋巴结短径<1cm)判为阳性；淋巴结摄取18F-FDG无增加(即使短径>1cm)判为阴性。远处转移诊断标准：PET图像所见远处组织器官内局灶性放射性摄取增高灶,浓聚程度高于周围本底水平,CT扫描显示对应部位组织结构、密度异常或异常强化灶,除外生理性显影及第二原发性病变,诊断为转移灶。宫颈癌术后复发及转移灶的诊断标准：PET图像见局灶性放射性摄取增高灶,浓聚程度高于周围本底水平,CT扫描于相应部位结构或密度异常或异常强化灶,在除外生理性显影、典型炎症和术后改变等情况下,诊断为肿瘤复发和(或)转移；对于CT扫描肺窗显示的多发小结节,即使无18F-FDG异常浓聚或浓聚程度仅轻度高于周围组织,也考虑为转移灶。5.2半定量分析病灶经图像分析团队目测确认后,感兴趣区域的边缘勾画由一名第一专业为核医学的诊断医师完成(如病灶无明显浓聚部位,则勾画CT所示病灶区域),由Wizard工作站自动计算所有病灶的最大标准摄取值(maximal standardized uptake value,SUVmax)。SUV的计算方法为：标准化摄取值(SUV)=单位体积病变组织放射性活度(Bq/ml)/[显像剂注射剂量(Bq)/病人体重(kg)]6、同机CT诊断标准宫颈癌原发灶的诊断标准：宫颈部见软组织肿块影或宫颈管对称或不规则性增粗；CT增强扫描宫颈部病灶强化程度低于临近正常子宫肌而表现为较低密度肿块,大小不等,与子宫组织界限不清。区域淋巴结转移诊断标准：短径≥1cm、增强扫描明显强化者或短径<1cm但增强扫描环形强化,中心部分出现低密度灶的区域淋巴结判为阳性；短径<1cm增强扫描均匀强化或未见明确强化的区域淋巴结判为阴性。远处转移灶的诊断标准：CT图像所见远处组织器官内组织、结构及密度的改变或增强扫描存在异常强化者,依据临床病史和其他影像学表现综合判断除外原发病变后,考虑为远处转移灶。7, PET/CT和CT图像评分PET/CT和CT图像的评分由上述图像分析团队共同阅片后,在得知病史及临床相关资料的情况下,对每个患者的PET/CT和增强CT图像分别作出评分,评分标准如下：0分：肯定阴性；1分：可能阴性；2分：不能确定；3分：可能阳性；4分：肯定阳性(阴性代表未发现恶性病变,阳性代表发现恶性病变)。8、统计学方法计量资料以均数±标准差(X±S)表示。以病理学结果及长期临床随访结果为“金标准”,采用非参数法,利用SPSS17.0软件绘制IJPET/CT评分以及CT评分的ROC曲线,曲线下面积的比较采用z检验。将PET/CT和CT图像评分0、1合并为阴性；2、3、4合并为阳性(需进行活检或密切随访),分别计算全身PET/CT、增强CT相对于最终诊断的灵敏度、特异性、准确性。灵敏度的比较采用McNemar检验。取双侧检验,P<0.05认为差异有统计学意义。结果：1、宫颈癌初诊组1.1原发病灶43例患者经宫颈/阴道细胞学检查或手术病理证实腺癌8例、鳞癌33例、腺鳞癌1例、未分化癌1例。手术治疗36例,综合治疗4例,未治疗3例。18F-FDG PET/CT显像真阳性43例,病灶处出现18F-FDG不同程度摄取增加,SUVmax为8.20±3.43(2.90-16.50)。18F-FDG PET/CT对原发灶检出的灵敏度为100%。同机增强CT显像真阳性37例,假阴性6例,病灶处CT显像未见明确肿块影或宫颈管增粗,经宫颈/阴道细胞学检查或术后病理证实为宫颈癌。在原发灶检出方面,同机增强CT的灵敏度为86.0%。18F-FDG PET/CT明显高于同机增强CT。43例FIGO分期IB期及以上的宫颈癌患者中,经病理证实存在邻近子宫体部、阴道上段、膀胱后缘或直肠周围软组织侵犯者8例,均在PET/CT图像上清晰显示,而同机增强CT显示清晰者仅2例。1.2淋巴结转移灶以患者为研究单位,43例FIGO分期IB期及以上宫颈癌患者中18例(41.9%)患者存在区域淋巴结转移,其中经细胞病理学确诊13例,经临床、实验室检查及多种影像学长期随访证实存在一组或多组淋巴结转移5例。宫旁、髂内、髂外及闭孔区域淋巴结转移14例,髂总动脉区域5例,腹股沟区域4例,锁骨上或其他区域(颈部、肺门等)3例。18F-FDG PET/CT显像6例患者检出短径小于1.0cm的小淋巴结转移灶。18F-FDG PET/CT显像真阳性14例；3例假阳性病例经病理证实为炎性增生,组织内未见明确癌细胞；假阴性4例,手术病理证实病灶存在癌细胞；同机增强CT显像真阳性共12例,5例病理证实为炎性增生的淋巴结因短径>1.0cm被诊断为阳性淋巴结,6例假阴性。PET/CT及同机增强CT的ROC曲线下面积(95%可信区间)分别为0.973(0.935-1.000)、0.777(0.622-0.931),PET/CT曲线下面积明显大于增强CT(z=2.405,P=0.016),二者差异具统计学意义。对于以患者为单位,诊断区域淋巴结转移,18F-FDG PET/CT和同机增强CT各自的灵敏度、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值分别为77.8%、66.7%,88.0%、80.0%,83.7%、74.4%,82.4%、70.6%,84.6%和76.9%。以淋巴结分区为研究单位,36例经手术治疗的患者,术中共切取351组区域淋巴结,其中12例患者共27组经病理学检查证实存在淋巴结转移,包括腹股沟区2组,髂内动脉区5组,髂外动脉区4组,髂总动脉区4组,闭孔区11组和锁骨上区1组。转移淋巴结中15组短径大于1.0cm,12组短径小于1.0cm。18F-FDG PET/CT共检出21组真阳性淋巴结,6组假阴性淋巴结,5组假阳性淋巴结。同机增强CT发现13组真阳性淋巴结,假阴性和假阳性淋巴结分别为14组和2组,其余均为真阴性淋巴结。PET/CT及同机增强CT的ROC曲线下面积(95%可信区间)分别为0.956(0.896-1.000)、0.884(0.806-0.962),PET/CT曲线下面积大于增强CT,但差异无统计学意义(z=1.423,P=0.156)。以病理学检查作为“金标准”进行对比分析,18F-FDG PET/CT与同机增强CT各自对区域淋巴结转移灶的诊断灵敏度、特异性、准确性、阳性预测值及阴性预测值分别为77.8%、48.1%,98.5%、99.4%,96.9%、95.4%,80.8%、86.7%,98.2%和95.8%。其中,PET/CT的灵敏度明显高于同机增强CT(x2=5.082,P=-0.024),两者的差异具有统计学意义。1.3对临床治疗决策的影响43例FIGO分期IB期及以上宫颈癌初诊患者18F-FDG PET/CT显像后,20例(43.5%)患者因PET/CT图像较同机CT图像更清晰地显示肿瘤侵犯范围及发现转移灶而修改或改变了临床治疗决策,因显示原发灶侵犯子宫体或阴道及与邻近直肠或膀胱间的脂肪间隙消失而改变手术方式的有8例,因发现盆腔淋巴结转移而在术后增加放疗计划的15例；3例因发现盆腔外淋巴结的18F-FDG高摄取而高度提示远处淋巴结存在转移,其中1例位于锁骨上(经锁骨上淋巴结针吸活检证实),1例多发位于左颈部Ⅲ-Ⅳ区、双侧锁骨上区、双侧肺门等区域；同时18F-FDG PET/CT显像发现2例远处转移而彻底更改治疗方案。2、宫颈癌随访组58例随访患者中,经宫颈、阴道细胞学检查或手术病理证实腺癌7例、腺癌伴神经内分泌癌1例、鳞癌46例、腺鳞癌4例。单纯手术治疗22例(5例仅实施宫颈锥切),手术合并放化疗等综合治疗33例,未治疗或转院治疗3例。治疗前FIGO分期(依据2009年最新修订标准)：Ⅰ B期23例,ⅡA期12例,ⅡB期16例,ⅢA期4例,ⅢB期3例。以患者为研究单位,58例宫颈癌治疗后随访患者中,18例确诊存在肿瘤复发或(和)转移,其中12例经病理学检查证实,其余6例依据实验室检查结果、多种影像学检查及临床长期随访(>6个月)结果确诊。58例患者中,I8F-FDG PET/CT显像阳性21例,18例经病理学检查及临床随访证实为肿瘤转移,3例假阳性显像。其中2例18F-FDG PET/CT显像示肺部高代谢结节,同机增强CT于相应部位见软组织密度影,增强扫描中度环形强化,结合病史考虑为转移灶,后经病理学检查证实为原发性肺癌；另1例为放疗后2个月行18F-FDG PET/CT显像,宫颈局灶性代谢增高,考虑布局残留可能,活检证实为放疗后改变。18F-FDG PET/CT显像阴性37例,37例经证实为无肿瘤转移。以患者为研究单位计算,18F-FDG PET/CT诊断宫颈癌治疗后复发或转移的灵敏度、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值分别为100%(18/18)、92.5%(37/40)、94.8%(55/58)、85.7%(18/21)、100%(37/37)。其中11例患者(11/18,61.1%)检出短径<1.0cm的小淋巴结转移灶,14例(14/18,77.8%)检出有远处转移。宫颈癌复发和转移灶均表现为局灶性结节状、条块状代谢增高灶。肿瘤转移灶常导致继发性改变,本组中有7例患者发现髂血管旁肿大淋巴结、盆腔内腰骶椎前缘软组织肿块压迫,导致输尿管梗阻,肾积水甚至肾功能受损。本组中另发现1例术后腰大肌脓肿的患者。以病灶为研究单位,58例宫颈癌治疗后随访患者中,共有108处病灶经病理学检查或实验室检查、多种影像学资料等长期临床随访的证实为转移灶。58例随访患者的18F-FDG PET/CT图像所见110处阳性病灶中,107处病灶经证实为真阳性。术区复发或手术切缘邻近组织、阴道残端软组织肿块9处；淋巴结转移61处,分别为腹膜后区14处、盆腔内髂血管旁15处、腹股沟区5处、颈部5处、纵隔7处、肺门区6处及锁骨上下区8处；肺内转移13处、肝内转移6处、骨转移15处、胸腹壁转移2处及肾上腺转移1处等37处血行转移灶。3处假阳性病灶分别为：2处18F-FDG PET/CT显像示肺内高代谢病灶,后经病理学检查证实为原发性肺癌；1处18F-FDG PET/CT显像示宫颈管局灶性高代谢灶,考虑为放疗后活癌组织残留,细胞学穿刺活检未见明确癌细胞,考虑为放疗后改变,半年后复查病灶代谢基本降至本底水平。18F-FDG PET/CT显像共检出34处FDG代谢无明显增高的病灶,考虑为良性病变,其中盆腔双侧髂血管旁11处,肺门、肝内、腹股沟区各3处、肺内6处、纵隔2处,骨4处,颅内颞叶及胸膜病灶各1处,经病理学检查证实胸膜病灶为转移性病灶(胸腔积液细胞学分析见异型性癌细胞),其余33处均为真阴性。以病灶为研究单位计算,18F-FDG PET/CT诊断宫颈癌治疗后复发或(和)转移的灵敏度、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值分别为99.1%(107/108)、91.7%(33/36)、97.2%(140/144)、97.3%(107/110)、97.1%(33/34)。3、全组患者的远处转移本研究共有61例真阳性患者,其中17例(17/61,27.9%)发现远处转移;这其中4例(4/17,23.5%)近期的其他影像学显示未见明确转移,漏诊原因包括直径小于1cm的转移性淋巴结及腹盆腔部分隐匿性种植转移灶；另有10例(10/17,58.8%)患者的PET/CT显像与其他影像学检查均显示转移,但其中有9例经PET/CT检出更多转移灶。结论：18F-FDG PET/CT显像在宫颈癌初诊和随访患者中均具有重要的临床应用价值：1、对于宫颈癌初诊患者,18F-FDG PET/CT显像可清楚显示宫颈癌原发灶的侵犯范围、检出淋巴结及远处转移灶,对宫颈癌的分期及制定临床治疗决策方面均具有重要的指导意义。2、对于宫颈癌随访患者,18F-FDG PET/CT显像可较为早期地检出复发与转移灶,改善患者预后,同时对输尿管梗阻的病因做以鉴别。3、18F-FDG PET/CT显像对宫颈癌患者区域淋巴结转移的诊断灵敏度高,尤其在直径5mm-10mm间的转移性小淋巴结的检出方面。4、18F-FDG PET/CT显像最为突出的另一优势为对远处转移灶的检出。5、炎症和反应性增生是导致18F-FDG PET/CT显像假阳性的主要原因,诊断时应结合相关病史,注意鉴别肿瘤转移灶与生理性浓聚和炎性反应引起的假阳性病灶。