【摘 要】
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目的1.观察锌转运体Zip2(SLC39A2)在心肌缺血/再灌注过程中对线粒体呼吸的调控作用。2.探讨锌转运体Zip2调控线粒体呼吸的分子机制。方法构建Zip2-Knockout纯合子小鼠;建立小鼠在体心肌缺血/再灌注损伤模型;小鼠在体重组腺相关病毒(AAV)转染;采用Western blotting法检测小鼠心肌组织中p-STAT3(Ser727)、STAT3、p-ERK、ERK及Tubulin
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目的1.观察锌转运体Zip2(SLC39A2)在心肌缺血/再灌注过程中对线粒体呼吸的调控作用。2.探讨锌转运体Zip2调控线粒体呼吸的分子机制。方法构建Zip2-Knockout纯合子小鼠;建立小鼠在体心肌缺血/再灌注损伤模型;小鼠在体重组腺相关病毒(AAV)转染;采用Western blotting法检测小鼠心肌组织中p-STAT3(Ser727)、STAT3、p-ERK、ERK及Tubulin的蛋白表达水平;用电感耦合离子发射光谱仪(ICPOES)检测心肌组织的锌含量;采用高分辨呼吸测定系统(Oxygraph-2K)检测小鼠心肌组织线粒体呼吸功能和氧化磷酸化水平。结果1.电感耦合离子发射光谱仪(ICPOES)检测结果显示,与假手术组相比,野生型小鼠(WT组)再灌注心肌组织的锌含量明显降低,而Zip2基因敲除小鼠(Zip2 KO组)再灌注心肌组织的锌含量进一步降低,提示Zip2基因敲除降低再灌注心肌组织中的锌含量,Zip2有助于维持再灌注心肌的锌稳态。2.高分辨呼吸测定系统(Oxygraph-2K)实验结果显示,与野生型小鼠(WT组)相比,Zip2基因敲除(Zip2 KO组)小鼠心肌线粒体呼吸控制率(RCR)和氧化磷酸化水平均降低,而缺血/再灌注后上述指标则进一步降低,提示Zip2基因敲除抑制心肌线粒体呼吸功能,Zip2有助于维持再灌注心肌线粒体呼吸。3.Western blotting实验结果显示,缺血/再灌注后与野生型(WT)小鼠相比,Zip2基因敲除(Zip2 KO)小鼠心肌组织STAT3(Ser727)、ERK的磷酸化水平均明显降低,提示Zip2可能通过ERK-STAT3(Ser727)通路来调控线粒体呼吸。4.高分辨呼吸测定系统(Oxygraph-2K)实验结果显示,与Vector组相比,STAT3过表达组(STAT3 WT组)明显改善再灌注心肌线粒体呼吸功能;与STAT3过表达组相比,STAT3显性负突变体组(STAT3 S727A组)再灌注心肌线粒体呼吸功能则明显降低;同时,与Zip2 KO-Vector相比,Zip2 KO STAT3过表达组再灌注心肌线粒体呼吸功能显著提高,提示STAT3过表达可防止Zip2基因敲除对线粒体呼吸的抑制作用。以上结果表明,心肌缺血再灌注时Zip2通过STAT3(Ser727)的磷酸化来调控线粒体呼吸,这可能是Zip2保护心肌的分子机制之一。结论1.Zip2基因敲除降低再灌注心肌组织的锌含量。2.Zip2基因敲除抑制心肌线粒体呼吸功能;在心肌缺血/再灌注状态下,Zip2有助于维持再灌注心肌线粒体呼吸。3.Zip2基因敲除抑制再灌注心肌ERK和STAT3(Ser727)的磷酸化,Zip2可能通过ERK-STAT3(Ser727)来调控线粒体呼吸。4.STAT3过表达改善再灌注心肌线粒体呼吸,并逆转了Zip2基因敲除对心肌线粒体呼吸的抑制作用,Zip2通过STAT3(Ser727)的磷酸化调控线粒体呼吸。
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