目的: 通过研究慢性氟中毒大鼠肝脏组织中Hh信号通路的蛋白及mRNA表达水平变化以及其特异性抑制剂环粑明（Cyclopamine）的抑制作用，进一步探讨慢性氟中毒的发病机制。　　方法: SD大鼠48只，按体重随机分4组，每组12只，对照组(饮水含氟量＜1mg／L)；氟中毒组：自由饮用含（NaF）的自来水（含氟量50mg/L）；阻断剂组：自由饮用含（NaF）的自来水（含氟量50mg/L），6个月后腹腔注射Cyclopamine10mg/kg，隔天一次，注射3天；阻断剂对照组：自由饮用含氟化钠的自来水（含氟量50mg/L），6个月后腹腔注射二甲基亚砜（Dimethy Sulfoxide，DMSO），方法同阻断剂组。通过观察大鼠氟斑牙的发生情况以及氟离子电极法检测尿氟、骨氟含量；应用自动血生化分析仪检测大鼠肝功能；苏木素-伊红(Hematoxylin and Eosin，HE)染色后光镜下观察肝组织病理形态学改变；免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）、Western blot和实时荧光定量PCR（Real-time fluorescent quantitative PCR，RT-PCR）分别检测肝组织中Hh信号通路Ihh，Shh，Smo，Gli1，Gli3的蛋白及其mRNA表达的改变以及Bax和Bcl-2蛋白和mRNA的表达。采用黄嘌呤氧化酶法检测总超氧化物歧化酶(T-SOD)活力，化学比色法检测谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和谷氨酰胺合成酶（GS）活力，硫代巴比妥酸法检测脂质过氧化物（LPO）含量。通过原位末端转移酶标记法（Transferase-mediated dUTP-bintin，TUNEL）定位并计数肝组织中凋亡细胞个数；流式细胞仪检测肝组织中细胞凋亡率。　　结果: 1、慢性氟中毒大鼠模型复制成功，表现为实验组大鼠出现氟斑牙损害，与对照组比较，氟中毒组、阻断剂对照组尿氟、骨氟含量均升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；与氟中毒组、阻断剂对照组比较，阻断组尿氟、骨氟含量差异不显著。2、肝功能检查及形态学观察：与对照组比较，氟中毒组、阻断剂对照组的血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶活性明显增加，血清总蛋白、白蛋白活性下降；与氟中毒组、阻断剂对照组比较，阻断组血清中谷丙转氨酶活性稍有下降，血清谷草转氨酶、总蛋白、白蛋白活性升高。表明实验组大鼠肝脏功能有损伤。病理形态学观察发现实验组大鼠肝脏损伤不明显。3、免疫组化、Western blot和Real-Time PCR结果提示：与对照组相比，氟中毒组、阻断剂对照组Ihh，Shh，Smo，Gli1，Gli3蛋白和 mRNA的表达升高，阻断组与氟中毒组、阻断剂对照组比较，其表达均降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。4、肝组织T-SOD、GSH-Px、GS活性及LPO含量结果示：与对照组相比，氟中毒组、阻断剂对照组中T-SOD、GSH-Px以及GS活性降低，LPO含量升高；阻断组肝组织中T-SOD、GSH-Px以及GS活性降低的更明显，LPO含量明显升高。5、肝组织细胞凋亡及相关基因表达结果示：TUNEL和流式检测结果表明，与对照组相比较，氟中毒组和阻断对照组中肝细胞凋亡细胞个数增多；阻断组凋亡细胞较氟中毒组稍增多。与对照组相比，氟中毒组和阻断对照组Bcl-2蛋白和mRNA表达强度降低，Bax蛋白和mRNA表达升高，Bcl-2/Bax比值降低，阻断组更为明显，差异有统计学意义（P<0.05）。　　结论: 过量氟可以激活慢性氟中毒大鼠肝组织中的Hh信号通路，环杷明则有效地抑制 Hh信号通路的活性；Hh信号通路可能与氧化应激、凋亡以及其他信号通路共同参与慢性氟中毒大鼠肝脏损伤的机制及发病过程。