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计算机辅助药物设计(Computer Aided Drug Design, CADD)是以计算机化学为基础,借助计算机模拟药物小分子和受体生物大分子的相互作用,分析结构活性内在关系来优化筛选、合理设计新型先导化合物的药物设计方法,已经逐渐成为创新药物研究的核心技术之一。高血压病能引起多种心脑血管及肾脏疾病,而肾素—血管紧张素—醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone, RAAS)具有维持正常血压和体液平衡的功能。对RAAS系统的抑制共有三条途径,其中肾素抑制剂直接作用于RAAS的限速步骤,从源头上减少AngⅠ和AngⅡ的含量,避免了ACEI和ARB带来的副作用。Scheiper等人研究了氮杂吲哚类肾素抑制剂分子的高活性原因,特别是在S1和S3位点的表现。本论文的第一章主要对计算机辅助药物设计的研究方法、进展及其各项技术应用进行了综述。本论文的第二章,用Topomer CoMFA方法对一系列氮杂吲哚类潜在肾素抑制剂分子进行了3D QSAR分析,找到了此类分子最佳切割方式。所建立模型经过外部测试集验证、Y随机化验证、数据集重划分这三重验证为可靠的,六组Topomer CoMFA模型均具有相似的统计学结果,能用于结构类似化合物活性预测,也表明该方法可以用于该类肾素抑制剂的研究。此外三维等势图解释了可以有效提高分子活性的方法,为更多肾素抑制剂的分子设计和活性预测提供了理论依据。本论文的第三章,采用了基于片段的虚拟筛选思想,借助Topomer Search工具,利用提问式筛选指定数据库。选择最高活性分子13的R1基团作为基本骨架,其R2基团作为提问式筛选ZINC数据库中142,025个Leadlike类分子,将得到的具有最高R2基团贡献值的30个片段分别添加到基本骨架上,形成30个氮杂吲哚类新分子,用Topomer CoMFA模型预测活性都很高。进一步用Surflex-Dock探究肾素蛋白和30个新分子的结合模式,对接结果显示肾素蛋白与配体间有很好的作用,从受体角度再一次证明该设计的合理性。本论文的第四章,采用GALAHAD方法对一组92个分子的氮杂吲哚类肾素抑制剂进行药效团模型研究,先利用活性最高的20个分子做训练集建立模型,其中模型001结果相对较好,模型包括4个青蓝色的疏水基团(HY),2个绿色的氢键受体(AA)和1个红色的正氮(NP)。再进一步叠合所有92个分子,建立的药效团模型指标参数与生物活性之间有一定相关性。本论文具体研究内容概括为三个方面：(1)用Topomer CoMFA方法对一系列氮杂吲哚类潜在肾素抑制剂分子进行了3D QSAR研究,并且三重验证所得模型可靠性及稳定性；(2)采用了基于片段的虚拟筛选思想,借助Topomer Search工具,片段组合设计出30个基本骨架不变的新分子,进一步用Surflex-Dock探究肾素蛋白和新设计分子的结合模式；(3)建立了氮杂吲哚类肾素抑制剂可靠的药效团模型,为更多肾素抑制剂的分子设计和活性预测提供了理论依据。