【摘 要】
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在酿酒酵母中,Set2是一种与RNA聚合酶Ⅱ(RNAPⅡ)紧密相关的组蛋白甲基转移酶,它可以催化组蛋白H3第36位赖氨酸(H3K36)上单、双、三甲基化的修饰。大量研究表明,甲基化转移酶S
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在酿酒酵母中,Set2是一种与RNA聚合酶Ⅱ(RNAPⅡ)紧密相关的组蛋白甲基转移酶,它可以催化组蛋白H3第36位赖氨酸(H3K36)上单、双、三甲基化的修饰。大量研究表明,甲基化转移酶Set2介导的H3K36的甲基化修饰在调控基因转录、抑制组蛋白交换以及维持染色体结构等方面发挥生物学功能。但是Set2蛋白自身被调控的机制并不清楚。BUR1/BUR2分别编码一个周期蛋白激酶复合物的催化活性亚基及调控亚基。已经有报道显示Bur1/Bur2和Set2在遗传学上紧密相关。在BUR1和BUR2的突变体菌株中,Set2及H3K36me3水平有明显降低。在本课题中,我们将验证是否Bur1/Bur2通过不同于Ctk激酶复合物磷酸化RNAPⅡ的途径调控Set2蛋白水平;并运用系统遗传矩阵方法(Synthetic Genetic Arrays,SGA)筛选介导Set2降解的E3泛素连接酶。我们的结果显示,在bur2△菌株中恢复Set2和RNAPⅡ的C端结构域重复序列中第二位丝氨酸的磷酸化(Ser2P)水平并不能完全恢复H3K36me3的水平,表明Bur1/Bur2调控Set2的机制与Ctk1不同;进一步地,我们用体外磷酸化反应证明了 Bur1/Bur2可以直接磷酸化Set2,并用质谱鉴定出了 4个磷酸化位点;通过突变这些位点为破坏磷酸化以及模拟磷酸化状态的实验,证明了 Bur1/Bur2对Set2的磷酸化作用对于Set2蛋白的稳定性以及保持H3K36甲基化的功能是必需的。另一方面,由SGA方法筛选得到的bur2△bre1△双缺突变体的Set2水平显著高于bur2△菌株,说明Bre1有可能是Set2的E3连接酶;并进一步用检测蛋白水平以及体内泛素化的实验证明Bre1的确是Set2的E3连接酶。这些结果一起阐明了一个Set2蛋白水平的上游调控机制。我们的研究为组蛋白H3K36甲基化的调控机制提供了更多的研究思路与证据,对相关疾病的研究有重要意义。
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