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度洛西汀(Duloxetine),商品名Cymbalta;化学名:(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺,是一种新型抗抑郁药。文献报道的度洛西汀合成方法较多,但收率均不高(6.8%～16%)。本研究的主要目的是对以2-乙酰噻吩为起始原料合成度洛西汀的工艺路线进行改进,以提高产物的收率。该工艺的特点是以2-乙酰噻吩为起始原料,经Mannich反应引入氨甲基,再用硼氢化钠还原,L-(+)-扁桃酸手性拆分后与1-氟萘缩合,最后在碱性条件下脱去N上的一个甲基得到最终产物盐酸度洛西汀。与文献中的工艺比较,由于采用了消旋物合成和手性拆分分别进行的新工艺,使中间体和最终产物的比旋度得到了稳定提高。 通过对反应原料的摩尔配比、反应温度、溶剂量以及手性拆分等条件的优化,并在最后产品成盐时用干燥HCl气体取代液体盐酸,使最后产品总收率达到18.4%,高于文献报道的13%。将各步反应投料量放大,由于损失相对减少,最终产品总收率可达20.3%。产品经HPLC测得化学含量≥99%,旋光含量≥99.5%,质量稳定。合成产物经元素分析、红外光谱、核磁共振谱、质谱等确证。该工艺优于文献报道水平,有望用于工业化生产。 为了进一步提高产物收率、降低生产成本,对关键中间体N,N-Z二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺拆分后副产物的(R)型异构体(R)-(+)-N,N-二甲基-3-羟基3-(2-噻吩基)丙胺的消旋进行了研究。 以羧酸作溶剂,水杨醛为共溶剂,通过对消旋反应条件的优化,发现用乙酸作溶剂,0.1摩尔分率水杨醛作共溶剂,在90℃进行(R)-(+)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺消旋反应,经8h反应后,产物消旋率达100%,产物收率达到了70%左右。将投料量扩大至2L反应瓶中反应,产物消旋率平均达99.2%,产物收率达到90.8%。消旋产物可以重新用于度洛西汀合成,从而能够大幅度提高度洛西汀的产率、降低成本(总收率可达37%以上,约是文献收率的3倍)。关于(R)型异构体消旋的方法还未见国内外报道。