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背景:病理性心肌肥厚是引起心脏衰竭和死亡的重要病因。心肌细胞中蛋白质合成和降解的失衡是导致心肌肥大的主要机制。泛素-蛋白酶体系统(UPS)是调节心脏内蛋白质降解的主要通路。白藜芦醇(Resveratrol,RES)是一种多酚类化合物,具有抗炎、抗癌、抗氧化、免疫调节等作用,近些年发现白藜芦醇对多种心血管疾病(包括动脉粥样硬化、缺血/再灌注、代谢综合征和心力衰竭)有明显保护作用,但是白藜芦醇调节心肌肥厚的分子机制仍不清楚。目的:本研究拟探讨白藜芦醇对心肌肥厚和心功能的影响,并阐明白藜芦醇保护心肌肥厚的分子机制,进而为心肌肥厚的干预提供新的策略和方法。方法:1.动物模型建立:采用主动脉缩窄术(TAC,2周)引起的压力超负荷建立小鼠心肌肥大模型。2.动物分组和白藜芦醇处理:将野生C57BL/6雄性小鼠(n=40)随机分配到4组:假手术(sham)组,TAC组,假手术+RES(50 mg/kg/day)组和TAC+RES(50mg/kg/day)组。观察RES预防作用时,在TAC手术前一周开始应用RES(50mg/kg/day)灌胃处理;评估RES对心肌肥厚的逆转作用时,在TAC术后2周时再施加RES(50 mg/kg/day)处理动物。应用PTEN特异性抑制剂VO-OHpic(10mg/kg/day)预处理小鼠,观察RES是否通过稳定PTEN蛋白发挥作用。3.实验技术:假手术或TAC手术2周或4周时,采用M型超声心动图和压力-容积曲线分析评估心脏收缩-舒张功能;H&E染色检测心脏形态学大小;小麦胚芽凝集素(WGA)染色检测心肌细胞大小;免疫印迹技术(Western blot)和实时定量PCR(qPCR)检测信号通路蛋白和相关标志物基因表达水平。应用酶底物法检测心肌组织中蛋白酶体活性。结果:1.RES处理小鼠2周后可明显改善TAC诱导的心脏功能异常(表现为EF%和FS%降低),抑制心脏重量增加、左心室壁肥厚、心肌细胞横截面积大小增加、心肌细胞肥大标志物mRNA表达增高;2.RES处理可显著逆转预先建立的TAC模型,有效逆转心脏从代偿性肥大向心力衰竭的转变和心功能降低;3.RES处理可抑制TAC引起的免疫蛋白酶体活性和催化亚基表达的增高,抑制免疫蛋白酶体介导的PTEN降解,进而阻断ATK/mTOR信号激活和AMPK失活。4.应用PTEN抑制剂后明显阻断RES对心脏肥大的抑制作用。结论:本研究发现白藜芦醇对心肌肥厚和心功能障碍具有明显的保护作用,其分子机制主要通过降低免疫蛋白酶体活性,进而抑制PTEN降解,抑制AKT/mTOR肥大信号通路激活和AMPK的失活,从而抑制心肌肥厚和心功能障碍。这些结果证明了白藜芦醇可以作为免疫蛋白酶体活性的新型抑制剂,为病理性心肌肥厚的治疗提供了一个新的方法。