中药五味子具有很高的药用价值,是大自然的瑰宝,具有增强身体免疫力、收敛补气、保肝护肝、抵抗癌症、延迟衰老、调节机体功能和促进组织再生等功效。五味子对肝脏疾病、心血管系统疾病、中枢神经系统疾病和呼吸系统疾病,具备一定的治疗作用。目前市场上销售的五味子剂型主要有软胶囊、咀嚼片、颗粒和口服液等。五味子主要药效成分是五味子木脂素,木脂素成分难溶于水,难跨过胃肠生物膜,因此,生物利用度低。自微乳化释药系统是现代药剂学在纳米领域所发展的新型给药技术,滴丸是传统的药物剂型,将两者结合在一起,所制备出的自微乳滴丸具有稳定性高和副作用小的特点,同时也兼备使用简单、起效快速的优势。本论文研究的五味子木脂素自微乳滴丸不但制作过程绿色环保,简单易行,而且该剂型能提高药物的溶解度,增加药物的稳定性,提高药物在体内的生物利用度,促进在胃肠道的吸收转运。目的:研制五味子木脂素自微乳滴丸,初步探讨五味子木脂素在大鼠体内的胃肠吸收机制,为五味子新剂型研发奠定基础,为合理用药与给药方案设计提出依据。方法:1.建立五味子醇甲、酯甲和乙素体内、体外的高效液相色谱分析方法。2.根据五味子中醇甲、酯甲和乙素的理化性质和自微乳研制需要表面活性剂的亲水亲油平衡值,查阅文献,筛选辅料,观察配伍现象,经过伪三元相图的构建,筛选最佳的五味子自微乳处方。考察其外观、性状、p H值、粒径、电位、形态学、载药量和稳定性。3.通过单因素试验,确定了五味子木脂素自微乳滴丸处方,再以正交实验优化了制备方案。考察其外观性状、粒径、电位、形态学、含量、稳定性和体外释放度。4.通过大鼠灌胃给药,研究五味子木脂素自微乳滴丸在大鼠体内的药动学。将大鼠随机分为3组,A组为口服五味子木脂素自微乳滴丸,B组为口服五味子木脂素自微乳滴丸+维拉帕米溶液和C组为口服五味子木脂素自微乳滴丸+异烟肼溶液。给药后0.5h,1h,2h,3h,4h,5h,6h,8h,12h,24h分别取血浆、心、肝、脾、肺、肾和脑组织,处理后用HPLC法检测各组织中五味子木脂素含量,应用DAS3.0药动学软件进行相关药动学参数的计算。结果:1.五味子醇甲、酯甲和乙素在体内、体外的高效液相色谱分析方法得到的结果可信。2.筛选出的五味子木脂素自微乳(SMEDDS)处方为五味子木脂素粉末(9.10%)、葡萄籽油(9.10%)、Tween 80(61.36%)、甘油(20.44%)。五味子木脂素自微乳为浅黄色的粘性透明液体,3min内完成自乳化过程,测定平均粒径为36.27±2.11nm,zeta电位为-6.44±1.05 m V,均一稳定,置于室温状态下6个月稳定性良好。3.通过单因素试验考察,选择了滴丸的基质、冷凝基质与温度和滴速。经过正交实验后优化了药液与基质的质量比、物料温度和滴距。制备的最佳方法是:75℃水浴加热,五味子木脂素自微乳与已预先熔融的PEG6000按1:3的质量比混合,搅拌均匀,在15 cm高度处以40滴/min的速度滴入2~10℃的甲基硅油冷凝剂中,待冷却成型后取出,乙醚去除表面的甲基硅油,滤纸吸干,得到乳白色滴丸。该滴丸稀释100倍后,平均粒径为38.48±3.18 nm,zeta电位为-10.8±2.15m V,自乳化时间小于4min。五味子木脂素自微乳滴丸在体外可以快速溶出,释放度良好。滴丸置于室温保存6个月后仍性质稳定。4.应用DAS 3.0药动学分析软件进行数据智能分析,分析所测得的五味子三种木脂素成分的最佳药物动力学模型均为二室模型。大鼠体内药动学研究结果表明,五味子醇甲在五味子木脂素自微乳滴丸相对于给维拉帕米和异烟肼组的大鼠的Tmax基本不变,Cmax明显增大,酯甲和乙素的Tmax基本不变,Cmax略微减小。结论:1.五味子醇甲、酯甲和乙素在体内和体外的检测方法可靠。2.自微乳处方表明,五味子木脂素自微乳是O/W型的,粒径为36.27±2.11nm,电位为-6.44±1.05 m V的纳米制剂,稳定性良好。3.滴丸的结果表明,五味子木脂素自微乳滴丸外观圆整、大小均匀,粒径为38.48±3.18 nm,电位为-10.8±2.15 m V,释放度结果表明滴丸为纳米速释制剂。4.血浆中药动学结果表明,五味子醇甲、酯甲和乙素在大鼠体内为二室药动学模型。5.组织中药动学结果显示,醇甲和乙素在肝脏中和心脏中浓度较高,滞留时间较长,表明本实验制备的自微乳滴丸更有利于治疗肝脏系统和心血管系统疾病。创新点:1.以日常食用且具有保健作用的葡萄籽油为油相,制备了安全可靠的五味子木脂素自微乳滴丸。具有速释,便于携带,方便服用,能够掩盖味道的特点。2.五味子木脂素自微乳滴丸是五味子的一种新型制剂。为难溶性药物口服吸收新剂型的研究提供了新思路。3.研究了新剂型在大鼠血浆及组织中的药动学。获得了药动学参数,为合理用药与给药方案设计提出了新依据。