第一部分晚期肺癌患者外周血T淋巴细胞受体库治疗前后的变化及其预后价值背景:晚期肺癌患者的免疫状态与其临床结局密切相关,而适应性免疫状态是抗肿瘤治疗的关键影响因素。然而目前仍然缺乏适应性免疫状态的系统性评价指标。外周血在抗肿瘤免疫中至关重要,而T淋巴细胞受体（TCR）库的多样性是有效适应性免疫的关键。目的:本研究旨在探究晚期肺癌患者在最初几个治疗周期（1～4）中适应性免疫状态及外周血TCR多样性的变化及其临床价值。材料及方法:本研究结合72例晚期肺癌患者靶向治疗或化疗前后外周血白细胞的转录组和免疫组库测序数据,评价前几个治疗周期中外周血T淋巴细胞受体库和TCRB多样性的变化以及基线外周血TCRB多样性与疗效和预后之间的关系。结果:我们发现在前几个治疗周期中,晚期肺腺癌患者的靶向治疗或化疗对T淋巴细胞构成或外周血TCR多样性没有显著影响（3.83 vs 3.74,t-test,p=0.16）,对免疫系统的影响不大。前几个周期的化疗对晚期肺鳞癌和小细胞肺癌患者有一定的毒副作用,但也推动了免疫清除过程的重启,化疗对这两组患者免疫系统的冲击不大。在接受靶向治疗的肺腺癌患者中,较高的外周血TCRB多样性与较好的疗效相关（t-test,p=0.00083）。基线外周血TCRB多样性较高的患者无进展生存期更长。此外,还构建了五因素预后风险评分模型以更准确地预测晚期肺腺癌患者的预后。结论:药物治疗在最初的几个治疗周期中不会显著影响晚期肺癌患者的适应性免疫功能。外周血TCRB多样性反映了患者的适应性免疫状态,可以作为评估适应性免疫状态和预后的指标,具有较高的临床价值和意义。第二部分 非吸烟肺腺癌不同部位气道上皮基因组特征研究背景:全球范围内肺癌仍是癌症相关死亡的主要原因,而非吸烟人群的肺癌发病率逐渐增高,目前亟需进一步探索非吸烟肺癌患者发生发展的分子机制,从而能够为肺癌的早期发现和早期诊断做出一定的贡献。目的:本研究旨在探索非吸烟肺腺癌患者正常气道上皮与癌变部位基因组特征的区别与联系,以期为非吸烟肺腺癌的发生发展与早期发现与诊断提供一些证据和启发。材料及方法:本研究通过结合3例非吸烟肺腺癌患者气道上皮、支气管上皮和肺腺癌癌变部位的全外显子与全基因组的测序数据,从突变基因的整体概述、单碱基替换的类型、SNV数量变化、cosmic突变频谱变化、驱动基因检出、突变基因的共现性、突变基因参与的生物学通路以及拷贝数的变异和染色体的结构变异等方面对基因组特征进行刻画。结果:我们发现正常气道上皮出现体细胞突变特征,与癌变部位存在共有SNV与驱动基因突变。同时正常气道上皮与癌变部位通过不同的突变基因组合来破坏重要的信号通路。进一步,正常气道上皮检出拷贝数变异与染色体结构变异,其基因组处于相对稳定的状态。结论:正常气道上皮的突变特征与癌变部位存在一定的共性,为非吸烟肺腺癌患者气道的区域性癌化现象提供一定支持,但正常气道上皮基因组的仍处于相对稳定的状态,正常气道上皮的体细胞突变积累还不足以导致恶性表型的转化,与癌变部位存在本质的不同。