表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜受体,与其配体结合后产生二聚现象,随后通过酪氨酸激酶活性激活受体自磷酸化,触发PI3K/AKT途径、RAS/RAF/MAPK途径和JAK/STAT途径等一系列细胞内途径,进而激活癌细胞的增殖和转移过程,最终导致肿瘤的形成。经过约二十年的药物研究,目前已有三代EGFR-TKIs取得了良好的疗效。临床研究显示,各代的EGFR-TKIs均会在使用一段时间后产生耐药问题。在导致EGFR-TKIs耐药的各种机制中,由c-Met扩增导致的耐药约占获得性耐药的5-20%。c-Met是肝细胞生长因子受体（HGFR）,c-Met扩增可激活MAPK-ERK1/2T通路与ERBB3-PI3K-AKT通路,启动一系列细胞过程,绕过被EGFR抑制剂阻碍的磷酸化过程,导致EGFR-TKIs产生耐药问题。目前针对c-Met扩增导致的耐药,临床上多采用EGFR-TKIs与c-Met抑制剂联合用药的方法进行治疗,但两种药物的相互作用常导致毒副作用增加。针对EGFR/c-Met双重靶向抑制剂的研究尚处于起步阶段,且未见进入临床研究的候选药物出现。嘌呤是一类毒性较小并且具有广泛药理活性的母核,本文通过比较EGFR-TKIs以及c-Met抑制剂的结构片段,通过对两类抑制剂的结构进行拼合,在嘌呤6位引入EGFR-TKIs与c-Met抑制剂均具有的取代苯胺结构,并连接c-Met小分子抑制剂的“五原子连接”部分,设计并合成了一系列结构新颖的小分子EGFR/c-Met双重靶向抑制剂。首先以1,1,3,3-四甲氧基丙烷为起始原料,经过亲核取代反应、分子内成环反应、酰化反应、水解反应合成“五原子连接体”侧链部分,随后将侧链与取代苯胺基通过酰化反应连接合成关键中间体,通过酰化反应对嘌呤母核进行修饰,最后将母核部分与中间体部分进行取代反应合成最终化合物。通过MS、~1H NMR对目标化合物进行了结构确证。经Scifinder检索,均为未见文献报道的全新结构。分别以吉非替尼和卡博替尼为阳性对照药,通过MTT实验测定目标化合物的细胞增殖抑制活性,结果显示化合物A-2、A-6、B-3对A549细胞产生了较好的抗增殖活性(IC50值分别为28.65μM、6.31μM、12.34μM),化合物A-5、A-6、B-5、B-6、B-7对A431细胞具有较好的增殖抑制活性(IC50值分别为28.4μM、9.94μM、26.32μM、18.99μM、29.29μM)。化合物A-6对两种细胞株均有较好的抗增殖作用,其IC50值分别为9.94μM和6.31μM。随后对优选化合物A-6进行了进一步生物活性确证:细胞克隆实验结果显示,化合物A-6有着较好的抑制细胞侵袭作用,在A549细胞及A431细胞中给药并培养十四天后,A-6组的克隆形成率与空白对照组相比明显降低,并且随着浓度的升高,克隆形成率降低。表明化合物A-6对A549细胞株及A431株细胞具有一定抑制克隆形成的能力,且抑制能力呈现出浓度依赖性。AO/EB双染色实验结果显示,化合物A-6可诱导凋亡小体的出现,同时随着浓度升高,诱导能力增强。表明化合物A-6具有诱导A549细胞及A431细胞凋亡的能力且诱导能力呈现一定的浓度依赖性。验证了化合物A-6对EGFR及c-Met均具有一定的抑制活性。综上,本论文以EGFR-TKIs和c-Met抑制剂为模板化合物,设计、合成了27个嘌呤类化合物。体外抗增殖实验表明化合物A-6具有EGFR/c-Met双重靶向抑制活性,为后续的研究进行了铺垫。