螺吲哚酮类化合物是一类重要的螺杂环化合物,其母核结构在生物活性分子和天然产物中广泛存在。据报道,螺吲哚酮类化合物具有生物活性和药理活性,这些具有生物活性的螺吲哚酮通常具有抗菌,抗肿瘤,抗结核和抗炎活性。代表性实例有Orbicularisine,Chitosenine和Horsifiline/Coerulescine。由于螺吲哚酮具有重要的生物活性和药理活性,具有潜在的药用价值,所以开发相关的合成策略也逐渐受到了重视。文献调研发现,现有的方法主要有N-杂卡宾（NHC）介导的环加成反应,自由基环加成反应,有机金属催化的螺吲哚酮的合成等方法,虽然这些方法对于各自特定类型的螺呋喃吲哚环的合成有自己的优点,但是也具有一定的局限性,因此所以开发合成该母核结构的新方法,尤其是非金属方法合成这类杂环化合物仍是现阶段的研究热点。在过去几十年间高价碘化学有了快速的发展,有机高价碘试剂（包括三价碘试剂和五价碘试剂）广泛地应用于各类转化反应。目前常用的高价碘试剂有双（三氟乙酰氧）碘苯（PIFA）,二乙酰氧碘苯（PIDA）及其衍生物。此外,还广泛研究了亚碘酰苯（Ph IO）,Koser试剂,芳基钠盐和Ph IX₂（X=F,Cl,Br,N₃）类型的高价碘（III）试剂。正在进行研究的高价碘氧化剂,包括利用Togni试剂,Stang试剂和亚氨基碘。寻找新的非金属氧化剂是非常有意义的。1982年,根据Hill的报道,亚碘酰苯用甲醇处理后,可能通过溶剂分解效应将亚碘酰苯转化为二甲氧基亚碘酰苯（III）（Ph I（OMe）₂）,但自被发现以来,在涉及二甲氧基亚碘酰苯（III）和亚碘酰苯-甲醇体系的文献几乎没有进一步的报道。作为一种高价碘试剂,二甲氧基亚碘酰苯证明了通过某些有机转化起到氧化剂作用的潜力。作为前期研究工作的延续,我们开始探索二甲氧基亚碘酰苯的可能性,以期这种“被遗忘的”高价碘试剂可以实现一些常见高价碘试剂无法轻易实现的化学转化。高价碘试剂可广泛用于各种氧化反应,作为一类低毒,易于制备,温和,选择性高,绿色环保的氧化剂,可满足绿色化学的要求。高价碘试剂作为一类“绿色”非金属氧化剂,已经成功的通过氧化形成碳碳键,碳杂键和杂杂键来构建杂环化合物。在本篇文章中,我们将报告一个N-芳基酰胺衍生物通过原位生成Ph I（OMe）₂介导的氧化碳碳键的形成合成螺吲哚酮化合物。2001年,Kita课题组报道了通过双（三氟乙酰氧）碘苯介导的非金属氧化C（sp²）-C（sp³）键的形成,使α-（芳基）烷基-β-二羰基底物转化为螺吲哚酮类化合物。经过条件筛选,α-（芳基）烷基-β-二羰基作为底物在三氟乙醇（TFE）与1.0个当量的双（三氟乙酰氧）碘苯在-40℃下反应,以较高产率得到螺吲哚酮类化合物。这种温和的转化经历由双（三氟乙酰氧）碘苯介导的单电子转移过程,形成阳离子自由基中间体,然后进行分子内亲核试剂取代,得到螺环化合物。2012年,我们课题组报道了利用双（三氟乙酰氧）碘苯作为氧化剂和三氟乙醇作为溶剂,开发了一种简便的分子内氧化螺环化反应,通过级联反应过程使芳基酰胺类衍生物转化为螺吲哚酮类化合物。机理研究表明,苯环的sp²碳与侧链sp³碳连接构建碳碳键以及随后发生的氧化螺环化过程得到最终的螺吲哚酮类化合物。该反应条件温和,适用范围广,产率高。2014年,在我们研究的基础上,龚流柱课题组报道了由手性芳基碘试剂催化介导的N¹,N³-二苯基二酰胺衍生物直接的对映选择性分子内C?H/C?H氧化偶联反应,成功合成了一系列结构新颖具有手性的螺吲哚酮化合物。在该反应中,四个C?H键被立体选择性官能团化得到不同结构的螺吲哚酮类化合物,并且具有高的立体选择性。N¹-苄基-N³-甲基-N¹,N³-二苯基丙二酰胺化合物和15 mmol%的手性有机碘试剂,4.0个当量的乙烷过氧乙酸（Me CO₃H）,2.0个当量的三氟乙酸（TFA）在硝基甲烷（CH₃NO₂）中反应以较高的产率和对应选择性得到螺环化合物。该方法采用了原位生成的手性高价碘试剂通过C?H键的氧化偶联,合成一系列官能团化的具有光学活性的螺吲哚酮类化合物。受此启发,我们设想以N-芳基酰胺类化合物为底物,经过高价碘试剂的氧化,发生分子内的C（sp²）–C（sp³）键氧化偶联反应,得到螺吲哚酮类化合物。我们选择了N-甲基-2-氧代-N-苯基四氢呋喃-3-甲酰胺作为模板底物,该类化合物可以通过取代的N-甲基苯胺类衍生物和2-氧代四氢呋喃-3-羧酸在二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）参与下经过缩合反应制得。实验结果表明,将高价碘试剂双（三氟乙酰氧）碘苯加入到N-甲基-2-氧代-N-苯基四氢呋喃-3-甲酰胺得三氟乙醇溶液中,室温条件下反应3小时可得到化合物1’-甲基-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,3’-二氢吲哚]-2,2’-二酮,产率为30%。当我们提高反应温度为65℃,反应产率提高为40%,此外我们还选用了二氯甲烷（DCM）、乙腈（CH₃CN）、甲醇（Me OH）等溶剂,发现甲醇是最适合反应的溶剂。为了进一步提高产率,我们将碳酸氢钠（Na HCO₃）加入到反应体系中,以中和产生的三氟乙酸（TFA）,但遗憾的是产率并没有提高。由此我们推测产率低的原因可能是双（三氟乙酰氧）碘苯的氧化性太强引起的副反应,所以我们继续研究氧化性较低的高价碘氧化剂。当我们把氧化剂换成二乙酰氧碘苯时,产率提高到56%,当我们把氧化剂换成亚碘酰苯时,产率提高到81%。用亚碘酰苯作为氧化剂的进一步研究表明,亚碘酰苯必须至少为3个当量才能保证N-甲基-2-氧代-N-苯基四氢呋喃-3-甲酰胺的完全消耗,并且反应在甲醇的回流温度65℃下发生,产率最好。溶剂筛选研究结果表明,所有非醇溶剂,例如乙腈、甲苯（toluene）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二氯乙烷（DCE）、四氢呋喃（THF）都阻碍了转化,而所有醇溶剂包括乙醇（Et OH）、异丙醇（isopropanol）、三氟乙醇（TFE）和六氟异丙醇（HFIP）都能够一定程度的促进转化,但是甲醇效果最佳。基于非醇溶剂不发生反应的事实,我们假定有效的氧化剂可能不是原始的亚碘酰苯,而是由亚碘酰苯和甲醇原位生成的二甲氧基亚碘酰苯。然后按照Hill的方法,我们得到了二氧甲基碘苯的白色结晶,并对其进行了表征。当二甲基碘苯加入到N-甲基-2-氧代-N-苯基四氢呋喃-3-甲酰胺的二氯乙烷溶液中,产率为60%,该研究结果表明,二甲氧基亚碘酰苯是真正参与反应的氧化剂。但是,二甲氧基亚碘酰苯在室温下不稳定,并分解为亚碘酰苯和甲醇,这可能也解释了亚碘酰苯至少需要3个当量才能实现反应的完全转化的原因。在最优条件下,我们制备了一系列N-甲基-2-氧代-N-苯基四氢呋喃-3-甲酰胺衍生物以验证该方法的适用性范围。我们主要研究了R在苯环,R¹在N原子上的取代基效应。当取代基R为给电子基（-Me,-di-Me,或OMe）时,都能以令人满意的产率转化为预期的螺环吲哚类化合物。值得注意的是,当R为间位甲氧基取代的底物时,反应会得到两种区域异构的产物,产率分别为60%和15%。当取代基R为吸电子基（-Cl,-Br,-I）时,也以令人满意的产率的到了预期的螺吲哚酮类化合物。取代基R¹为各种烃基或芳基时,例如甲基,异丙基,环己基,苯基,苄基等,底物都能以不错的产率转化为相应的螺环化合物。此外,当X=C时,N-甲基-2-氧代-N-苯基环戊烷-1-甲酰胺类底物也能在该条件下以中等产率转化为相应的1’-甲基螺[环戊烷-1,3’-二氢吲哚]-2,2’-二酮类化合物。并且在R为供电子基或者吸电子基团时都能以不错产率转化为相应的螺环化合物。但是值得注意的是,当R为吸电子基-CO₂Me时,底物在该条件下,反应得到3-甲氧基-4-（3-甲氧基-N-甲基-2-氧代四氢呋喃-3-甲酰胺基）苯甲酸甲酯为主要产物,预期的螺环化合物物产率仅18%。当R为强吸电子基-CN时,反应得到二甲氧基化产物作为唯一产物,并没有得到想要的螺环化合物。遗憾的是我们发现,当R为强吸电子基NO₂时,没有得到想要的螺环化合物,也没有得到二氧甲基化的产物。基于文献调研,前人的工作,以及实验研究结果,我们提出了如下可能的反应机理。首先底物N-甲基-2-氧代-N-苯基四氢呋喃-3-甲酰胺189a互变异构为其烯醇式结构2-羟基-N-甲基-N-苯基-4,5-二氢呋喃-3-甲酰胺192,通过中间体192的烯醇对二甲氧基亚碘酰苯中的碘原子中心的亲核进攻生成I?O键,并伴随着一分子甲醇离去,得到I?O键中间体193,通过1,3-迁移将其转化为C?I键中间体194,然后中间体194发生分子内环化反应,形成新的C?C键,并离去一分子碘苯和甲氧基负离子,得到亚胺中间体195,最后随着质子离去,芳构化反应的发生,亚胺中间体195转化为目标产物1’-甲基-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,3’-二氢吲哚]-2,2’-二酮类化合物。回顾整个反应,我们做出了如下总结:（1）我们采用N-甲基-2-氧代-N-苯基四氢呋喃-3-甲酰胺作为模型底物,经过一系列的条件筛选后,我们确定了最佳的反应条件:在65℃（甲醇回流温度）,以3.0个当量亚碘酰苯作为氧化剂在甲醇中反应,可以以最优产率将底物转化为产物1’-甲基-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,3’-二氢吲哚]-2,2’-二酮。（2）为了验证该新建立的方法的普适性,我们合成了一系列N-芳基酰胺类衍生物。实验结果表明,在最佳反应条件下,我们合成了17个官能团化的螺吲哚酮衍生物。对于所有的反应底物和得到的螺吲哚酮类化合物,我们都通过熔点、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱,高分辨质谱对它们的结构进行了确认,确定其结构的正确性。（3）通过文献研究,前人的工作,以及实验研究结果,我们提出了由亚碘酰苯和甲醇原位生成的二甲氧基亚碘酰苯介导的氧化偶联构建螺吲哚酮类化合物的反应机理。