背景:糖尿病是一种以高血糖水平、高患病率和高死亡率为特征的疾病。糖尿病患者的高血糖可导致内皮功能障碍的出现,通常表现为血管收缩因子分泌增加,细胞活力下降,内皮通透性升高,血栓形成。生酮饮食（KD）是一种高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质的饮食模式。饮食中55%-60%的热量来自脂肪、30%-35%的热量来自蛋白质和5%-10%的热量来自碳水化合物。以往的报道表明生酮饮食与血管通透性之间可能存在联系。我们前期工作发现Pescadillo 1（PES1）在2型糖尿病小鼠肝脏中的表达显著增加,以及生酮饮食可以通过下调肝脏中的PES1来改善Ⅱ型糖尿病小鼠的脂质失调。然而,生酮饮食对T2DM相关血管通透性的调节作用以及是否通过PES1来发挥作用的尚未见报道。本研究旨在探讨PES1在KD对糖尿病小鼠血管通透性影响中的作用及其介导的分子机制。方法:每组8只雄性八周龄C57BL/6J和db/db小鼠分别饲喂标准饲料（SD）和KD,连续喂养12周,每周记录空腹血糖及体重,干预结束后,麻醉取血,处死取材,取小鼠腹主动脉进行蛋白质检测并进行小鼠伊文思蓝血管通透性实验（miles）。同时分别用β-羟基丁酸（β-HB）处理小鼠血管内皮细胞（MVEC）,提取蛋白质进行western blotting检测,并进行体外细胞通透性实验（transwell）。此外,在体内实验中还应用了PES1的全身性敲除（KO）小鼠,标准饲料喂养12周后,麻醉取血,处死取材,取小鼠腹主动脉进行蛋白质检测及相关生物学功能检测。结果:糖尿病小鼠血管PES1表达明显升高,KD喂养可抑制血管PES1表达。在Pes1基因全身敲除小鼠中,VE-cadherin、Angiopoietin-1和Occludin蛋白水平上调,而VEGF水平则相反。在β-HB处理的细胞和Pes1敲除小鼠的血管中也观察到类似的结果。体外和体内通透性试验表明,β-HB和生酮饮食干预后血管异常通透性降低。结论:KD可通过下调全身PES1表达降低2型糖尿病小鼠异常高血管通透性。