喜炎平注射液中有效成分在大鼠体内的药代动力学及组织分布研究

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喜炎平注射液由穿心莲内酯磺化物加工制成,为江西青峰药业有限公司独家品种,具有清热解毒,止咳止痢之功效。临床用于支气管炎、扁桃体炎、细菌性痢疾等。17-氢-9-去氢穿心莲内酯和17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠是喜炎平注射液的主要活性成分,在喜炎平注射液中的含量均为0.8mg/mL左右。体外实验显示17-氢-9-去氢穿心莲内酯和17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠有抗菌、抗病毒、抗炎活性。近年来,国内外研究喜炎平注射液的文献较多,但有关喜炎平注射液以及其有效成分的药代动力学方面的研究目前尚无报道。目的:分别建立测定大鼠生物样品中17-氢-9-去氢穿心莲内酯和17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠浓度的液相色谱—质谱联用法。运用该方法研究静脉注射喜炎平注射液中有效成分17-氢-9-去氢穿心莲内酯单体注射液和17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠单体注射液后的药代动力学和组织分布规律,为临床合理用药和新药开发提供理论依据。方法:测定生物样品中17-氢-9-去氢穿心莲内酯的浓度,采用己烯雌酚为内标,样品前处理选用甲醇有机溶剂直接沉淀法,用在线过滤器和ZorbaxSB-C18(2.1×150mm I.D.,1.8μm粒径)进行色谱分离,以水相(含5mmol乙酸铵)和有机相(乙腈)为流动相,采用梯度洗脱法,15%有机相(0min)→15-80%有机相(3.5min)→80-15%有机相(0.1min)→15%有机相(1.4min)。流速:0.4mL/min,进样体积:5μL。质谱检测系统采用ESI源(电喷雾化离子源),通过负离子检测方式,在MRM(多重反应监测)模式下,17-氢-9-去氢穿心莲内酯和己烯雌酚的定量离子对分别为m/z349.1→m/z286.9和m/z267.1→m/z236.9。测定生物样品中17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠的浓度,采用亚硫酸氢钠穿心莲内酯为内标,样品前处理选用甲醇有机溶剂直接沉淀法,用在线过滤器和沃特世ACQUITY UPLCTM BEH-C18(2.1×150mm,1.7μm)进行色谱分离,以水相(含5mmol乙酸铵)和有机相(乙腈)为流动相,采用梯度洗脱法,1%有机相(0min)→1%有机相(2.0min)→1-70%有机相(1.0min)→70%有机相(3.0min)。流速:0.4mL/min,进样体积:5μL。质谱检测系统采用ESI源(电喷雾化离子源),通过负离子检测方式,在MRM(多重反应监测)模式下,17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠和亚硫酸氢钠穿心莲内酯的定量离子对分别为m/z428.9→m/z96.0和m/z413.0→m/z79.9。取大鼠血浆或组织匀浆,加入一定体积的甲醇和内标溶液,旋涡混匀后离心,吸取上清液,过滤后进样。选用SD大鼠经尾静脉注射给药后于不同时间点眼眶取血,且采集大鼠的各脏器组织,应用本研究建立的分析方法测定血药浓度和各脏器组织中药物浓度,并计算相关药代动力学参数,探讨该药在体内的代谢规律。同时比较各组织中药物浓度,探讨该药注射给药后在大鼠体内的分布情况。结果:在上述方法下,生物样品中被测药物的峰形良好。17-氢-9-去氢穿心莲内酯的最低检测限为0.1ng/mL,最低定量限为0.5ng/mL。线性范围为0.5-300ng/mL,R2均大于等于0.9974,日内、日间精密度RSD均小于7%,准确度在80-115%之间,回收率在80-110%之间。大鼠尾静脉注射(5mg/kg)17-氢-9-去氢穿心莲内酯单体注射液,将测得的血浆样品数据用Das3.0进行处理,得到药代动力学参数,Cmax:765.8±40.5ng/mL,Tmax:5.8±2.0min,t1/2α:7.1±2.5min,t1/2β:27.5±15.1min,AUC0-t:942.3±476.6ng·h/mL,AUC0-∞:1018.2±484.7ng·h/mL。组织分布迅速而广泛,给药5min后,药物浓度以肾脏中最高,其次是心、肝、肺、大肠、脾、胃。大肠在每个时间点都有一定浓度的分布。17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠的最低检测限为0.1ng/mL,最低定量限为0.5ng/mL。线性范围为0.5-1000ng/mL,R2均大于等于0.9840,日内、日间精密度RSD均小于5%,准确度在78-100%之间,回收率在80-105%之间。大鼠尾静脉注射(5mg/kg)17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠单体注射液,将测得的血浆样品数据用Das3.0进行处理,得到药代动力学参数,Cmax:5019.2±1046.9ng/mL,Tmax:5.0±1.0min,t1/2α:6.0±2.5min,t1/2β:18.1±9.4min,AUC0-t:4669.4±1968.6ng·h/mL,AUC0-∞:5300.8±1772.7ng·h/mL。组织分布迅速而广泛,给药5min后,药物浓度以肾脏中最高,其次是大肠、肝、肺、心、脾、胃。肾、大肠在每个时间点都有一定浓度的分布。结论:本研究分别建立了测定大鼠血浆和组织器官中17-氢-9-去氢穿心莲内酯和17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠含量的液相色谱—质谱联用(LC-MS/MS)分析方法。该方法操作简单、准确度高、重复性好、可行性高、无基质干扰效应,能很好的应用于17-氢-9-去氢穿心莲内酯和17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠大鼠体内的药代动力学及组织分布研究。大鼠血浆药代动力学参数和体内组织分布的特点,可以为临床合理用药和新药开发提供依据。
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