【摘 要】
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帕托珠利为托曲珠利在动物体内的代谢产物以及主要活性成分,同为三嗪类抗球虫药物。临床运用时具有抗虫谱广、安全、高效、药效持久等优点,对于球虫不同生长繁殖阶段均有抑制与杀灭作用,推广前景广阔。目前帕托珠利仅用于治疗马属动物原虫所引起的脑脊髓炎,尚未被批准用于食品动物。本研究分别开展了帕托珠利的口服混悬液、注射液以及托曲珠利混悬液在仔猪体内的药代动力学试验,分析比较不同受试药物在仔猪体内的药动学特征,以
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帕托珠利为托曲珠利在动物体内的代谢产物以及主要活性成分,同为三嗪类抗球虫药物。临床运用时具有抗虫谱广、安全、高效、药效持久等优点,对于球虫不同生长繁殖阶段均有抑制与杀灭作用,推广前景广阔。目前帕托珠利仅用于治疗马属动物原虫所引起的脑脊髓炎,尚未被批准用于食品动物。本研究分别开展了帕托珠利的口服混悬液、注射液以及托曲珠利混悬液在仔猪体内的药代动力学试验,分析比较不同受试药物在仔猪体内的药动学特征,以期为帕托珠利进一步的临床试验研究与合理用药提供数据支撑与理论依据。本试验建立了同时测定猪血浆中帕托珠利与托曲珠利含量的高效液相色谱法,血浆样品经乙腈沉淀蛋白提取,HPLC-UV检测,外标法定量。经过方法学验证,结果证明,该方法特异性良好;检测灵敏度满足测定要求;两种目标药物在0.1～20μg/m L范围内线性关系均良好,相关系数r>0.9990;帕托珠利与托曲珠利在低（0.1μg/m L）、中（2μg/m L）、高（20μg/m L）不同浓度水平下的血浆提取回收率分别为94.25%～105.19%、92.18%～104.45%,批内与批间相对标准偏差均低于5%;同时在储备液稳定性、样品稳定性试验中二者在考察范围内均显示稳定。此方法可同时快速、准确的测定出猪血浆中帕托珠利与托曲珠利的药物浓度。以2周龄仔猪为试验对象,采用平行实验设计,分别进行帕托珠利口服、帕托珠利静注以及托曲珠利口服（20 mg/kg.bw）后的药代动力学研究,得到各受试组的血药浓度与时间数据,采用药代动力学软件Win Nonlin 5.2.1非房室模型拟合计算药动学参数,SPSS 19.0软件进行统计学分析。结果表明,帕托珠利经静脉注射给药后,消除半衰期T1/2?为87.09±21.10 h;药时曲线下面积AUC0→∞为6910.53±626.09 h·μg/m L;稳态表观分布容积Vss为419.92±51.89 m L/kg;体清除率Cl为2.91±0.27 m L/h/kg;平均滞留时间MRT为143.97±10.16 h。帕托珠利经口服给药后,T1/2?为107.36±11.89 h;AUC0→∞为4137.77±303.69 h·μg/m L;血药浓度达峰时间Tmax为48.00±13.15 h;峰浓度Cmax为18.48±1.22μg/m L;MRT为172.86±13.96 h。托曲珠利经口服给药后,托曲珠利与帕托珠利T1/2?分别为34.75±6.48 h、79.28±14.65 h;AUC0→∞分别为1457.77±275.93h·μg/m L、1208.48±237.57 h·μg/m L;Tmax为34.00±15.95 h、144.00±30.36 h;Cmax为12.89±2.47μg/m L、5.35±1.63μg/m L;MRT为83.49±13.37 h、209.69±24.08 h;托曲珠利代谢率f为77.45%±9.00%。根据托曲珠利与帕托珠利摩尔质量比折合得到帕托珠利相对量,以单一成分的浓度变化来直观表现出托曲珠利口服给药后的整体药动学特征,其T1/2?为77.66±16.92 h;AUC0→∞为2778.78±506.73 h·μg/m L;Tmax为40.00±12.39h;Cmax为15.05±3.65μg/m L;MRT为138.01±15.06 h。通过对不同受试组所各自测定得到的帕托珠利的主要药动学参数进行统计分析。数据显示,帕托珠利口服给药后绝对生物利用度为59.88%,口服吸收程度较高,同时表现为吸收缓慢,半衰期较长。与托曲珠利口服组相比,帕托珠利主要药动学参数T1/2?、Tmax、Cmax、AUC0→∞表现为极显著性差异（P<0.01）,相对生物利用度为342.39%;而同托曲珠利与帕托珠利折合得到的帕托珠利相对量及其药动学参数相比,T1/2?、AUC0→∞以及MRT为极显著性差异（P<0.01）,而Tmax、Cmax比较则表明无显著性差异（P>0.05）,相对生物利用度为148.91%。证明二者吸收速率相近,但帕托珠利口服后吸收程度更高,半衰期更长,这对于药物在动物体内保证有效血药浓度,发挥持续药效具有重要的临床意义。
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