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研究已经证实Hippo通路的缺失会造成肝脏肿大和肿瘤生成，而很多文献也论述了内质网压力和多种癌症产生之间的相关性。有趣的是，有研究表明化学分子牛黄熊脱氧胆酸TUDCA能够下调大鼠肝脏原代细胞中结缔组织生长因子connective tissue growth factor(CTGF)的mRNA水平，而CTGF是Hippo下游转录因子Yap的靶基因。而且，TUDCA也被广泛证实能够缓解内质网压力。因此，想探明内质网压力和Hippo通路缺失引发的肝脏增大和肿瘤生成之间的相关性。 首先发现TUDCA能够以一种剂量依赖性的方式降低小鼠肝脏中CTGF的mRNA水平。为了解释这一现象，我们检测了TUDCA对Yap的影响，发现TUDCA能够下调Yap的蛋白水平，而相应的，Yap丝氨酸127位磷酸化上升，细胞核内定位的Yap量减少，Yap的转录活性下降。我们还发现TUDCA能够缓解Mst1/2 DKO或过表达Yap引发的肝脏肿大和肿瘤生成。考虑到TUDCA对内质网压力的削弱作用，我们检测了Mst1/2 DKO和过表达Yap的小鼠肝原代细胞中内质网应激三条通路的标志性蛋白，发现PERK通路和ATF6通路的激活;相对的，IRE通路被抑制。进一步研究表明，敲低Yap会显著削弱内质网压力引发的内质网增大，继而降低细胞在内质网压力引发凋亡中的存活率。因此，我们认为Yap能够通过激活适应性内质网应激通路来增强细胞对内质网压力的耐受。 综上所述，除了之前的报道已经阐明的机理外，研究为Hippo通路缺失引起的肝脏变大以及肿瘤生成提供了一个全新的解释:Yap增多引发的内质网应激通路的激活增强了肿瘤细胞在内质网压力环境中的生存能力，从而促进肿瘤生成。更重要的是，我们的研究结果表明TUDCA可以有效缓解Hippo通路缺失引起的肿瘤，从而为癌症治疗提供了一种具有良好的应用前景的潜在药物。