ERK1/2/MAPK通路下游相关蛋白在卵巢浆液性肿瘤中表达的意义及与P53相关性研究

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目的:观察卵巢浆液性腺癌(ovarian serous adenocarcinoma,OSA)的临床病理学特征及影响预后的因素;分析ERK1/2/MAPK通路相关蛋白及P53在卵巢浆液性腺癌(ovarian serous adenocarcinoma,OSA)和卵巢交界性浆液性肿瘤(ovarian borderline serous tumor, OBST)中的表达与临床病理参数的关系及预后意义;探讨ERK1/2/MAPK通路相关蛋白及P53在OSA发生发展中的关系及作用。方法:选用南京军区南京总医院1998-2010年原发性OSA手术切除标本共95例;另外选取南京军区南京总医院2007-2010年原发性OBST11例和南京市妇幼保健院2005-2012年原发性OBST 27例,总计38例OBST作为对照。运用免疫组织化学技术检测p-ERK1/2、c-My、CIP2A和P53在17例低级别OSA、78例高级别OSA和38例OBST中的表达情况,并进一步在表达水平上分析p-ERK1/2、 c-Myc、CIP2A和P53之间的相关关系及与OSA恶性程度之间的联系。结合患者的临床病理资料及随访信息,对结果进行统计学处理并分析其意义。结果:组织学特征:低级别OSA呈分化好的乳头或腺样结构,具有轻到中度细胞核异型性,每10个高倍视野核分裂象等于或者小于12个,无坏死和多核巨细胞。高级别OSA呈乳头、腺样、筛孔或实性结构,具有明显细胞核异型性,每10个高倍视野核分裂象>12个。OBST上皮增生呈复层、丛状、筛孔状和微乳头状,细胞核轻到中度异型,核分裂象较少,缺乏破坏性的间质浸润。免疫组织化学结果:p-ERK1/2、c-My、CIP2A及P53在OSA中均呈高表达,且各指标在OSA中的表达均明显高于OBST,差异具有统计学意义(P<0.05)。P-ERK1/2阳性表达定位于细胞核和细胞质,在OSA中强阳性率为71.6%,p-ERK1/2的表达水平与临床分期和复发有关(P<0.05)。c-Myc阳性表达定位于细胞核,部分表达于细胞质,在OSA中的强阳性率为76.8%,c-Myc的表达水平与病理分级和肿瘤最大径有关(P<0.05)。CIP2A阳性表达定位于细胞质,在OSA中强阳性率为76.8%,CIP2A的表达水平与区域淋巴结转移、临床分期、病理分级、复发均有关(P<0.05)。P53阳性表达定位于细胞核,在OSA中强阳性率为68.4%,P53的表达水平与患者年龄、区域淋巴结转移、病理分级和复发密切相关(P<0.05)。相关性分析:Spearman分析显示p-ERK1/2、c-Myc和CIP2A在表达水平上两两相关并且统计学上具有显著性意义。p-ERK1/2和c-Myc蛋白的表达呈正相关(r=0.343, P=0.001);c-Myc和CIP2A蛋白的表达呈正相关(r=0.651,P=0.000);CIP2A和p-ERK1/2的表达具有正相关(r=0.412,P=0.000)。单因素生存分析:Kaplan-Meier检验示临床分期、肿瘤复发、病理分级、区域淋巴结转移、肿瘤发生部位、P53以及CIP2A表达均与预后有关(Log Rank检验P<0.05);而患者的年龄、肿瘤最大径均与预后无关(Log Rank检验P>0.05)。多因素生存分析:COX回归分析示肿瘤复发和临床分期是影响OSA患者预后的独立性因素。结论:CIP2A及P53的表达和OSA的恶性程度、侵袭性和转移性密切相关,并预示着OSA患者存在较高的复发风险和较差的预后,单纯的CIP2A及P53免疫组化结果有助于辅助OSA的病理分级,但对于判断预后的价值有限,不宜将其单独作为OSA的预后不良指标。c-Myc和p-ERK1/2在预测OSA的恶性程度及预后方面不如CIP2A,但可能对OSA的发生、发展起到重要作用。p-ERK1/2>、c-Myc和CIP2A等因子在OSA中均呈高表达,在表达水平上两两正相关并且统计学上有显著性意义,这表明ERK1/2/MAPK通路在OSA的发生发展及维持恶性表型过程中起到重要作用,各因子可能存在相互协同的作用。ERK1/2/MAPK信号转导通路和P53通路在影响卵巢癌的发生发展的过程中并非彼此对立,而是存在着通路之间的内在联系,重要因子之间的相互作用共同影响OSA的发生发展。
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