研究背景与目的正常生理状态下，人类血压在24小时内呈“双峰一谷”长柄杓形周期性节律变化，夜间平均血压较白天下降幅度大于10%，称为“勺型”血压。它是人类进化过程中自然形成的适应机体昼夜生理活动特征和能耗的血压变化模式，对确保心、脑、肾等重要器官血流灌注与功能需求之间的平衡至关重要。若出现血压昼夜节律异常，夜间平均血压较白天下降小于10％谓之“非勺型”血压；夜间平均血压高于白天则为“反勺型”血压。血压节律异常可以伴随高血压或独立存在，血压正常的人群中非勺型血压节律发生率25%[1-2]，原发性高血压患者中血压昼夜节律异常发生率为40.6%—61.8％[3-4]，研究证实血压节律异常是引发心脑血管事件的独立危险因素和预测因子[5]。肾脏是机体调节血压的核心器官，肾脏疾病与高血压互为因果是引发心-肾综合征的病理基础，但肾脏疾病与血压节律的关系以及对肾-心预后的影响目前尚未引起高度重视。有文献报道，CKD患者非勺型血压发生率为63.9%—81.4％[6-10]，82％的血透患者的血压呈非勺型节律[11]；非勺型血压血透患者心血管事件的发生率和死亡率分别是勺型血压患者的3.5和9倍[12]。IgAN是引发慢性肾衰竭的主要原因之一，以青壮年患者为主，合并高血压是其常见临床表现。我们以IgAN为研究对象探寻血压节律异常与临床和病理表现之间的关系，旨在揭示CKD患者血压节律异常的临床意义和影响因素，这对制定延缓慢性肾脏病进展、降低心脑血管事件的发生率和死亡率的综合防治措施具有重要临床价值。方法：2011年1月至2012年10月我院肾脏内科经肾活检诊断为原发性IgAN患者427例，年龄18～69周岁。所有患者行24小时动态血压监测，根据美国JNC7[13]高血压诊断标准和血压昼夜节律诊断标准[14]评估血压和节律。首先对全部患者血压节律异常总体发生率以及不同性别、年龄段、服用药物的患者血压节律异常分布特征进行研究。在排出合并糖尿病、急性间质性肾损害以及服用糖皮质激素和降压药物的患者86例后，采集341例患者临床资料、肾脏病理诊断信息和血压监测当日的血液、清晨尿液以及24小时尿液标本。纳入总共50项指标，包括9项临床资料(性别、年龄、身高、体重、BMI、病程、既往病史、用药史、吸烟史)、23项实验室指标包括(肝肾功、血脂、血糖、尿液生化、尿蛋白/肌酐、尿NAG酶)、18项肾脏组织学指标(IgAN牛津分类评分[15]和免疫病理指标)分析。计量资料以均数±标准差表示，分类变量用率表示。两组间比较计量资料采用独立样本t检验，计数资料采用X2检验，等级资料采用Ridit分析法。相关性分析采用双变量pearson和Spearman方法。 IgAN患者血压昼夜节律的影响因素采用多因素Logistic回归分析方法。所有数据采用SPSS18.0和Ridit统计软件处理。结果：一、427例IgAN患者血压节律的分布特征1、血压节律异常发生率：IgAN患者非勺型血压68.0％(290/427)、反勺型血压2.5％(11/427)。IgAN伴高血压患者中非勺型血压73.2%(120/164)，血压水平正常的IgAN患者非勺型血压68.8%(181/263)。2、血压节律异常的性别和年龄分布：男性237例，非勺型血压占73.0％；女性190例，非勺型血压占67.4％，两组间发生率差异无统计学意义(P=0.205)。年龄段18～45岁、46～65岁、年龄>65岁，非勺型血压分别为67.6％(192/284)、71.0％(98/138)、73.3％(11/15)，各年龄段非勺型血压发生率无显著差异(P>0.05)。3、CKD1～4期患者非勺型血压分布：CKD1期65.6％(147/224)、CKD2期71.8％(94/131)、CKD3a期79.4％(27/34)、CKD3b期85.0％(17/20)、CKD4期88.9％(16/18)，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。4、服用药物的患者血压节律分布：降压药：非勺型血压发生率58.6%(17/29)。糖皮质激素：非勺型血压占77.8%，(14/18)。二、341例IgAN患者血压昼夜节律异常的影响因素1、勺型和非勺型血压IgAN患者临床资料比较不论患者血压水平是否正常，两组间年龄、性别、BMI、吸烟史、血压水平(24hSBP、24hDBP)无显著差异(P>0.05)。非勺型血压患者Cystatin C、尿蛋白/肌酐、血尿酸、夜间尿钠排泄水平、夜间尿氯排泄水平均显著高于勺型血压组(P<0.05)，其余实验室检测指标差异无统计学意义。2、勺型和非勺型血压IgAN患者肾组织病理学指标比较(1)组织学损伤指标：不论血压水平是否正常，非勺型血压组MEST积分、肾小球球性硬化>25％、肾小球塌陷/缺血性改变、肾小管萎缩间质纤维化>25％、肾间质炎症浸润>25％、肾小血管病变(包括弓动脉硬化、小叶间动脉硬化、小动脉玻璃样变)显著高于勺型血压组(P<0.05)，其余肾组织病理学指标差异无统计学意义。(2)免疫病理指标：补体C3沉积强度为“阴性～＋＋＋＋”患者非勺型血压发生率分别为阴性68.3％(69/101)、“＋”67.9%(72/106)、“＋＋”76.0％(76/100)、“＋＋＋”93.5%(29/31)、“＋＋＋＋”100％(3/3)，组间差异有统计学意义(P<0.05)。3、IgAN患者血压节律异常的单因素分析50项指标单因素分析结果显示， Cystatin C、Urinary P/C、血尿酸、NUNa、NUCl、MEST评分、肾小球全球硬化>25％、肾小球缺血/塌陷病变、TIF>25％、间质炎症浸润>25％、弓动脉硬化、小叶间动脉硬化、小动脉玻璃样变、IgA及补体C3沉积强度大于“＋＋”与IgAN血压节律异常有关。4、IgAN患者血压节律异常多因素Logistic回归分析将单因素分析中有统计学意义的15项变量纳入Logistic回归分析，结果显示Cystatin C(OR＝3.121，95％Cl＝1.794～6.469)、Urinary P/C(OR＝2.013，95％Cl＝1.888～4.560)、尿酸(OR＝2.005，95％Cl＝1.371～4.638)、NUNa(OR＝3.264，95％Cl＝2.392～7.400)、MEST评分(OR＝2.127，95％Cl＝1.337～4.654)、TIF>25％(OR＝7.936，95％Cl＝3.829～12.802)、小动脉玻璃样变(OR＝2.208，95％Cl1.418～5.739)是IgAN患者血压节律异常的影响因素。5、相关分析研究显示：IgAN患者夜间血压下降幅度与Cystatin C、尿蛋白/肌酐、尿酸水平、夜间/日间尿钠排泄比例、MEST评分呈显著负相关(P<0.05)。三、126例IgAN伴高血压患者血压节律异常影响因素分析1、勺型和非勺型两组患者患者临床资料非勺型血压组患者CHOL、Scr、Cystatin C、Urinary P/Cr、UA、NUNa及NUCl显著高于勺型血压组，非勺型血压组eGFR显著低于勺型血压组(P<0.05)。其余临床及实验室检查指标差异无统计学意义。2、勺型和非勺型血压患者肾组织病理学指标比较非勺型血压组患者MEST评分、肾小球节段硬化/球囊粘连、肾小球球性硬化>25％、肾小球缺血/塌陷、肾小管萎缩间质纤维化>25％、间质炎症浸润>25％、肾小血管病变(小叶间动脉硬化、小动脉玻璃样变)、IgA及C3沉积强度>＋＋显著高于勺型血压组(P<0.05)，其余肾组织病理学指标无显著差异。3、126例IgAN伴高血压患者血压昼夜节律异常的单因素分析50项单因素分析结果显示CHOL、Scr、eGFR、Cystatin C、Urinary P/C、血尿酸、NUNa、NUCl、MEST评分、肾小球节段硬化/球囊粘连、肾小球全球硬化>25％、肾小球缺血/塌陷病变、TIF>25％、间质炎症浸润>25％、肾小血管病变(小叶间动脉硬化、小动脉玻璃样变)、补体C3沉积强度>＋＋与IgAN伴高血压患者非勺型血压节律有关。4、126例IgAN伴高血压患者血压昼夜节律异常的多因素Logistic回归分析将单因素回归分析中有统计学意义的17项变量纳入Logistic回归分析，结果显示eGFR(OR＝1.237，95％Cl＝1.003～1.655)、尿酸(OR＝1.574，95％Cl＝1.109～2.922)、MEST评分(OR＝3.010，95％Cl＝1.345～6.005)、TIF>25％(OR＝3.549，95％Cl＝1.529～6.428)、小动脉玻璃样变(OR＝1.207，95％Cl＝1.066～3.017)是IgAN伴高血压患者血压节律异常的影响因素。5、相关分析显示IgAN伴高血压患者夜间血压下降幅度与eGFR水平呈显著正相关(P<0.05)。四、215例正常血压IgAN患者血压节律异常的影响因素1、勺型与非勺型IgAN患者临床资料比较两组间年龄、性别、BMI、吸烟史、血压水平(24hSBP、24hDBP)无显著差异(P>0.05)。非勺型血压患者尿蛋白/肌酐、血尿酸、NUNa、NUCl显著高于勺型血压组(P<0.05)，其余实验室检测指标差异无统计学意义。2、勺型与非勺型IgAN患者肾组织病理学指标比较非勺型血压组MEST评分、肾小球缺血/塌陷、肾小管萎缩/间质纤维化>25％、间质炎症浸润>25％、肾小血管病变(弓动脉、小叶间动脉硬化、小动脉玻璃样变)比例均分别高于勺型血压组P<0.05，其余肾脏组织病理指标差异无统计学意义。3、正常血压IgAN患者血压节律异常单因素分析将50项临床资料及肾组织病理损伤指标进行单因素分析，显示尿蛋白/肌酐、血尿酸、NUNa、NUCl、MEST评分、肾小球缺血/塌陷病变、TIF>25％、间质炎症浸润>25%、肾小血管病变(弓动脉及小叶间动脉硬化、小动脉玻璃样变)可能与血压水平正常的IgAN患者血压昼夜节律异常有关。4正常血压IgAN患者血压节律异常多因素Logistic回归分析将单因素回归分析中有统计学意义的11项变量纳入Logistic回归模型分析，显示Urinary P/C(OR＝2.827，95％Cl＝1.722～5.382)、血尿酸(OR＝1.995，95％Cl＝1.002～3.999)、NUNa(OR＝3.147，95％Cl＝2.020～6.296)、MEST评分(OR＝2.283，95％Cl＝1.299～4.641)、TIF>25％(OR＝5.931，95％Cl＝1.718～10.476)、小动脉玻璃样变(OR＝4.044，95％Cl＝2.448～8.926)是正常血压IgAN患者昼夜节律异常的影响因素。结论：1、IgAN患者无论血压水平是否正常，其血压节律异常发生率为70.5%，其中伴有高血压的IgAN患者73.2％，血压正常的IgAN患者68.8％，是原发性高血压患者和普通人群发生率的1.8-3倍，表明血压节律异常是CKD患者存在的重要问题。服用糖皮质激素类药物可能对IgAN患者血压节律有一定影响；降压药物治疗的IgAN患者仍有58.8%血压节律异常，提示降压药物治疗并不能完全解决CKD患者血压节律异常的问题，这可能是影响CKD患者肾-心预后的不利因素。2对341例IgAN患者血压节律与临床-病理参数相关性的分析显示，无论血压水平如何，非勺型血压节律与IgAN患者肾损害严重程度和影响预后的临床-病理参数直接相关，包括CysC、尿蛋白/肌酐比值、MEST评分、肾间质和肾小动脉病变，提示非勺型血压节律对IgAN的进展和肾-心预后具有预警意义。同时，我们的研究还发现无论血压水平如何，IgAN患者血压节律异常与夜间尿钠排泄、血尿酸水平直接相关，提示IgAN患者肾小管间质病变导致离子转运功能异常可能是引起血压节律异常的重要原因。3.本研究对血压正常的IgAN患者进行亚组分析发现，其非勺型血压发生率竟然高达68.8%，且非勺型血压节律与尿蛋白排泄增加、MEST评分、肾小管间质病变和小动脉玻璃样直接相关。这提示即使IgAN患者不伴有高血压，血压节律异常也是影响IgAN进展的重要因素。此外，我们还发现血压水平正常的IgAN患者小动脉玻璃样变发生率高达40.5%，且与血压节律异常直接相关，表明血压节律异常可以独立于血压水平与IgAN肾小动脉病变互为因果，促进IgAN进展和和心血管系统损害的发生。上述结果提示，在临床工作中不可忽视血压正常的CKD患者血压节律的评估，特别是对血压正常但伴有高尿酸血症和夜间尿钠排泄异常的患者更应筛查血压节律，同时血压节律异常应作为改善CKD肾心预后的重要靶点。此外，降低血尿酸水平和促进尿钠排泄可以作为不伴有高血压的IgAN血压节律异常的治疗措施。4.本研究对伴有高血压的IgAN患者进行亚组分析发现，除肾组织学损伤指标和血尿酸水平外，血压节律异常还与患者eGFR直接相关，提示血压节律异常与高血压的叠加效应是直接导致IgAN肾-心预后不良的重要影响因素。因此，对与伴有高血压的IgAN患者的治疗，不仅要控制血压水平达标，纠正血压节律异常和高尿酸血症对改善肾心预后也至关重要。局限与不足1、本文通过横断面研究探寻IgAN患者血压节律异常的临床意义和影响因素，缺乏血压节律异常影响IgAN患者肾脏预后和心血管事件风险性的直接证据。未来应进一步纵向追踪血压节律异常IgAN患者肾功能损害和心血管并发症的风险性和严重程度。2、由于病例数有限，对反勺型和深勺型血压节律与IgAN的关系未能进行完整研究。有待还扩大样本量再做分析。3、本研究未对可能影响血压昼夜节律人口学资料(例如职业、工作环境、生活方式等)、IgAN确切病程、血压节律异常出现的时间进行全面采集，这对探寻影响血压节律的因素有一定影响。