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研究背景:目前研究证明在多种中枢系统疾病中都存在炎症过程，学界普遍认可中枢系统炎症与胶质细胞过度激活有关。N-棕榈酰乙醇胺(N-palmitoylethanolamide，PEA)是一种近年来备受关注的内源性脂质，多项临床研究及基础研究证明，PEA可以通过激活PPAR-α有效抑制中枢胶质细胞的活化，缓解多种中枢系统性疾病。可以通过抑制PEA特异性水解酶N-酰基乙醇胺（NAAA）的活性提高体内PEA的水平，为治疗中枢炎症提供有效策略。然而，由于缺乏NAAA敲除鼠和生物学稳定的NAAA抑制剂，NAAA-PEA途径在中枢的作用和机制目前尚不清楚。 目的:通过课题组前期设计合成的新型噁唑烷酮类NAAAA抑制剂F96，初步评价抗中枢炎症药效与机制，为临床治疗中枢炎症相关疾病提供新的治疗靶标，同时也为发展具有自主知识产权的创新药物奠定理论和实验基础。 方法:以F96为工具药物，通过建立LPS诱导RAW264.7巨噬细胞、小鼠腹腔原代巨噬细胞以及小鼠原代小胶质细胞炎症模型，TPA诱导的小鼠耳肿胀炎症模型和LPS诱导小鼠系统性炎症模型，使用Real-Time PCR法和ELISA法检测炎症因子的表达，评价NAAA抑制剂在外周与中枢的抗炎作用;使用LC-MS检测机体内F96分布、内源性脂质的含量变化、评价NAAA活性，研究F96对内源性脂质及其代谢酶的影响;使用Western Blot检测脑内GFAP、PPAR-α和TLR-4等蛋白表达，使用免疫荧光检测脑内Iba-1蛋白的表达，使用PPAR-α基因敲除鼠，研究NAAA-PEA-PPAR-α途径对中枢炎症的作用与机制。 结果:F96能够有效抑制LPS诱导的RAW246.7巨噬细胞与小鼠腹腔原代巨噬细胞炎症因子TNF-α与IL-6基因与蛋白的表达;F96可以有效抑制LPS诱导的系统性炎症与TPA诱导的小鼠炎性耳肿胀并降低促炎性因子的表达，在外周与中枢系统均可以发挥抗炎作用;F96在机体内主要分布在NAAA高表达的外周系统，但可以通过血脑屏障，在脑内有一定分布;F96可以提高中枢PEA水平，提高PPAR-α表达，下调TLR-4蛋白，发挥抗炎作用;在PPAR-α敲除鼠中F96抗中枢炎症的作用完全消失，表明了PPAR-α介导了F96的抗炎作用，同时荧光素酶报告基因和蛋白结合实验证明，F96不是PPAR-α的直接激动剂;F96在机体内对其他内源性脂质AEA、2-AG与OEA没有显著影响，可避免不必要的中枢副作用;F96能够显著降低GFAP和Iba-1以及LPS诱导的原代小胶质细胞炎症因子的表达。 结论:F96在细胞和动物水平均具有较强的抗炎作用，并且首次发现NAAA抑制剂可以有效抑制中枢炎症反应;F96抗中枢炎症的机制是通过抑制NAAA活性，提高自身分泌的内源性PEA水平，调控PPAR-α受体及其下游信号通路，抑制胶质细胞自身活化，从而缓解中枢炎症。