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目前包括精神分裂症、帕金森氏症、抑郁症、癫痫、药物成瘾等神经精神疾病的治疗费用占全球总医疗负担的13%。而在这些疾病中,癫痫一直是人们关注的焦点之一。癫痫是神经元突发性异常放电而导致大脑功能障碍的一种慢性疾病,其患者数量约占全球总人口的1%。由于癫痫发作具有频繁性和不可预知性,不仅严重影响患者的日常生活与工作,还可能会危及他们的生命,最终给患者、家庭和社会带来极大的压力和负担。更为严重的是,癫痫的危害远不止它的临床发作,大量的研究发现癫痫患者同时易共患情绪障碍,这显著增加了患者意外死亡的风险。造成这一现象的可能原因是癫痫的反复发作导致负责情绪处理的神经环路的功能异常,从而干扰了患者对危险信息的准确处理和评判。然而,目前人们对于癫痫的干预机制还存在诸多争议,并且对于癫痫的神经环路特征及导致情绪障碍的原因知之甚少,严重影响了对于癫痫疾病更加全面的治疗。为了解决上述问题,我们研发了基于光遗传学和电生理的神经环路调控和解析工具,主要包括:（1）研发了多功能光电极阵列,并应用于在体水平的实时给药以及多脑区的光遗传调控和多通道电生理记录;（2）发展了基于导电聚合物和生物活性材料的新型神经电极界面,显著提升了电极界面的电化学性能和生物相容性;（3）研发了柔性自伸展电极阵列,显著减小了组织损伤和炎症反应,实现了对神经元放电的长期稳定记录。（4）研发了柔性可拉伸的水凝胶光纤,该植入光纤与神经组织之间力学性能更匹配,显著降低了光纤界面的炎症反应。借助上述自行研发的工具,我们首先对癫痫在海马-内嗅皮层结构中的传递方向进行了精准的解析。我们在海马和内嗅皮层中同时植入了多功能光电极阵列,并在海马急性注射海仁酸诱导癫痫发作,随后利用跨脑区的电生理学分析方法发现:癫痫发作的主要信息流向为海马→内嗅皮层,并明确了海马齿状回区域的中间神经元为癫痫的潜在干预靶点。随后,我们在自由活动动物上证实了循环光遗传激活海马齿状回区域的中间神经元能持续抑制癫痫小鼠的异常电生理活动和行为性癫痫发作。我们发现慢性癫痫小鼠（癫痫发作间期）对本能恐惧的反应存在异常,主要表现为对捕食者防御行为的减弱。全脑立早基因标记的实验结果提示小鼠海马神经元活动显著升高,而其下游核团（包括杏仁核、下丘脑等）的神经元活动显著降低。基于上述结果,我们重点研究了海马的异常激活影响本能恐惧的神经环路机制。结合神经环路示踪、原位杂交、光遗传学和电生理技术,我们证实了背侧海马-背侧外侧隔核-下丘脑背内侧核(dHPCGlu-dLSGABA-DMH)神经环路的结构和功能连接。并且借助光遗传技术,我们发现分别激活dHPCGlu-dLS和dLSGABA-DMH环路均能显著减弱小鼠在面对捕食者时的防御反应,提示了dHPCGlu和dLSGABA神经元的异常激活及其对DMH神经元的抑制可能是造成小鼠本能恐惧异常的原因。此外,我们还发现dHPCGlu神经元的异常激活同时会抑制小鼠的焦虑样行为,主要体现为小鼠在高架十字迷宫测试中进入开放臂的时间和次数的显著上升。有意思的是,虽然激活dHPCGlu-dLS环路能显著抑制焦虑样行为,但是激活dLSGABA-DMH环路未产生类似的效果,提示该环路未参与对焦虑的调控作用。为了解释这一现象,我们结合行为学、立早基因标记、神经环路示踪、光遗传学和在体电生理技术,发现并证实了背侧海马-背侧外侧隔核-中央杏仁核(dHPCGlu-dLSGABA-CeA)神经环路的结构和功能连接,以及对焦虑行为的调控作用。上述结果提示了dHPCGlu和dLSGABA神经元的异常激活及其对CeA神经元的抑制可能是造成小鼠焦虑异常的原因。综上所述,我们进一步完善了在体神经环路解析和调控技术,利用自行研发的工具明确了颞叶癫痫的传播方向和干预机制,并且还揭示了背侧海马的异常激活诱发负性情绪（本能恐惧和焦虑）异常的神经环路机制。上述研究不仅为癫痫疾病的临床治疗提供了实验和理论基础,还对其它神经精神疾病的研究有重要的借鉴意义。