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全基因组关联分析(GWAS)和全基因组外显子测序是定位疾病相关基因的有效手段,本论文主要内容是通过对高度近视的全基因组关联分析确定中国人群高度近视易感基因及利用全基因组外显子测序对大动脉转位表型不一致同卵双胞胎进行致病基因筛查。高度近视是指屈光度小于-6.00D或眼轴长度大于26mm的极端近视情况,尽管研究表明遗传因素在高度近视发生中起重要作用,但是其易感基因尚不明确。为了定位中国人群高度近视易感基因,开展了基于DNA混合池(DNA pooling)的全基因组关联分析。首先,在476例高度近视患者和275例健康对照中通过对MIR100HG和BLID基因区域的19个标签SNP进行分型和关联分析,排除了前人在日本人群定位的高度近视易感基因对中国人群易感性的贡献(全部标签SNP关联结果显著性均大于0.05),提示中国人群拥有自己特异的遗传易感性。以此为基础,对504例高度近视患者和276例健康对照进行基于ENA pooling的全基因组关联分析,并通过个体分型对关联结果进行验证,最终获得9个与疾病显著相关基因区域。通过对相关区域的功能分析定位PDE4B基因内含子上的rs10889602为候选易感位点(pooling p=1.38×10-6,个体分型p=0.0198)。进一步在来自两个不同人群队列的总计1,606例患者和1,509例对照中对该位点进行重复验证,最终整合所有结果认为rs10889602与中国人群高度近视易感性存在关联(pmeta=3.72×10-3)。同时在合作者的研究中证实抑制PDE4B基因功能可以诱导豚鼠产生近视表型。大动脉转位是紫绀型先天性心脏病的一种,其致病机制至今仍没有定论。为了验证遗传因素在大动脉转位发病中的作用,对一方患病、一方正常的一对同卵双胞胎进行全基因组外显子测序。高通量测序总计获得了49个在双胞胎间存在差异的突变位点,通过质谱分型证实这49个位点全部来源于测序错误。同时,插入缺失分析和拷贝数变异分析也未发现确证的差异。进一步的分析发现双胞胎均在调控不对称发育的NOTCH1基因上存在影响蛋白功能的错义突变(G1437R)。该基因在前人报道中是法洛氏四联症及主动脉瓣狭窄的致病基因。尽管未能证实体细胞突变在双胞胎差异表型中的贡献,研究结果仍提示遗传因素在大动脉转位中具有重要作用。