顺铂是临床广泛应用的化疗药物,能够有效治疗头颈癌、卵巢癌、睾丸癌、非小细胞肺癌、宫颈癌等多种恶性肿瘤。但在临床使用过程中容易产生耐药性和毒副作用,严重阻碍了铂药发展。目的:为了克服顺铂的局限性,本研究基于前药设计理论,以顺铂为母体,引入功能性药物小分子,设计合成新型双靶点铂类抗肿瘤药物,发挥协同抗癌作用并降低铂药毒性。方法:第一部分:基于依托度酸的新型二价铂类抗肿瘤药物制备及活性研究。依托度酸为脂溶性环氧合酶抑制剂,将其引入铂药体系,以增加铂药脂溶性并通过COX-2和DNA双靶点作用协同杀伤肿瘤细胞,并借助脂质体递送,以期提高铂药疗效并降低毒性。通过配位反应合成全新的二价铂药Pt（II）-ETO,运用核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、高分辨质谱等方法对所合成化合物进行结构分析和表征;并根据化合物的高度疏水性,选择用脂质体的靶向纳米递送Pt（II）-ETO以改善药物摄取和降低顺铂毒性;运用马尔文衍射粒径仪、电子透射电子显微镜等对Pt（II）-ETO-LP粒径、电位、PDI值以及粒子表面形态进行表征;运用紫外可见分光光度法、透析膜扩散法和动态光散射法测定在规定单位时间下的包封率、载药率、释放度以及稳定性;运用MTT细胞毒实验考察Pt（II）-ETO及其脂质体Pt（II）-ETO-LP的抗肿瘤活性。第二部分:基于吉西他滨的新型四价铂抗肿瘤药物制备及活性研究。以临床治疗非小细胞肺癌的一线用药GP方案为基础,设计合成基于吉西他滨的新型四价铂抗肿瘤前药。分别从Pt（IV）的两个轴向位置引入棕榈酸和吉西他滨,通过棕榈酸增强前药的脂溶性促进药物摄取,并发挥吉西他滨和顺铂的双靶点作用协同增效,提高非小细胞肺癌治疗效果。通过6步化学反应合成基于吉西他滨的四价铂前药GPt^IVC₁₆,运用核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、高分辨质谱等方法对所合成化合物进行结构分析和表征;基于GPt^IVC₁₆两亲性的结构特点制备其自组装纳米粒PGNs,并运用马尔文衍射粒径仪、电子透射电子显微镜对其粒径、电位、PDI以及形态进行表征;运用MTT实验考察GPt^IVC₁₆的肿瘤细胞生长抑制活性;运用用高效液相测定抗坏血酸以及谷胱甘肽对前药还原作用;运用流式细胞术测定GPt^IVC₁₆对细胞周期的影响;运用激光共聚焦显微镜检测GPt^IVC₁₆诱导肿瘤细胞DNA双链断裂;运用Annexin V-FITC/PI染色检测GPt^IVC₁₆对肿瘤细胞的凋亡诱导情况。结果:第一部分:基于依托度酸的新型二价铂类抗肿瘤药物制备及活性研究。成功设计合成Pt（II）-ETO二价铂抗肿瘤药（纯度大于95%）,并成功制备了Pt（II）-ETO-LP,该脂质体的药脂比为1:5,平均粒径为203 nm,电位值为–16.6mv,PDI为0.226,包封率达到95.6%,载药率13.74%,具有较好稳定性;在透射电镜下纳米粒子为均匀分布的球状,粒径约为200 nm。Pt（II）-ETO-LP在PBS释放介质下,24 h的释放率约为43%;在乳腺癌细胞MDA-MB-231中,Pt（II）-ETO及其脂质体Pt（II）-ETO-LP的抗肿瘤活性均高于顺铂,并且显著降低了对正常细胞系LO2的细胞毒性。与Pt（II）-ETO相比,其脂质体Pt（II）-ETO-LP具有更好的肿瘤生长抑制作用和更低的正常细胞毒性。第二部分:基于吉西他滨的新型四价铂抗肿瘤药物制备及活性研究。成功合成GPt^IVC₁₆抗肿瘤配合物,纯度大于95%,并成功制备GPt^IVC₁₆的自组装纳米粒PGNs,该纳米粒结构的平均粒径为98 nm、电位值为–19.8 mv、PDI值为0.217,该纳米粒子表面形态为均匀的球形。在抗坏血酸存在的条件下,GPt^IVC₁₆可释放出原药吉西他滨和顺铂。GPt^IVC₁₆相较于吉西他滨表现出良好的抗肿瘤活性。在A549、MCF-7、HeLa和HepG-2四种肿瘤细胞中,GPt^IVC₁₆均表现出优于顺铂的抗肿瘤活性,尤其在非小细胞肺癌A549细胞中,GPt^IVC₁₆对细胞的生长抑制作用高达顺铂的38倍。对于肝正常细胞系LO2细胞,GPt^IVC₁₆的肿瘤细胞选择指数为顺铂的4.6⁷5倍。GPt^IVC₁₆在提高顺铂活性的同时大大降低了铂药的毒性。与顺铂相比,GPt^IVC₁₆可有效诱导DNA双链断裂,促进DNA损伤。GPt^IVC₁₆作用于A549细胞后导致S期细胞比例大幅增加,影响DNA合成,细胞进入S期阻滞。GPt^IVC₁₆能够诱导肿瘤细胞凋亡,并且优于顺铂和吉西他滨。结论:本研究成功设计合成得到基于依托度酸的新型二价铂类抗肿瘤药物Pt（II）-ETO及其载药脂质体Pt（II）-ETO-LP和基于吉西他滨的新型四价铂抗肿瘤药物GPt^IVC₁₆及其自组装纳米PGNs。研究结果表明,Pt（II）-ETO-LP和GPt^IVC₁₆均不同程度地提高了铂药的抗肿瘤活性并有效降低对正常细胞的毒性。