表观遗传能够在不引起基因DNA碱基序列变化的情况下影响性状的表现,它的表现形式有DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等。其中,组蛋白的乙酰化修饰是研究最为广泛的修饰方式之一,在正常生理条件下组蛋白的乙酰化程度在组蛋白乙酰基转移酶（histone acetyltransferases,HATs）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases,HDACs）的共同调节下维持相对稳定。除组蛋白外,组蛋白去乙酰化酶也能影响非组蛋白的乙酰化水平。它能够通过调节不同底物的乙酰化程度进而影响包括细胞凋亡、分化及代谢在内的多种生理过程。研究表明,它在多种癌细胞中会过量表达,是治疗癌症的重要靶点之一,设计和开发具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的小分子抑制剂具有广泛的应用前景。目前已有多种组蛋白去乙酰酶抑制剂被批准上市用于肿瘤的治疗,如伏立诺他,除此之外,尚有一些化合物处于临床研究阶段。含有喹啉母核的药物及其衍生物在药物化学中得到了越来越多的应用,如抗疟疾,抗炎等。采用喹啉环作为主要骨架,一方面能够使得化合物表现出更好的生物活性,另一方面还有利于成药,因此喹啉环可引入抗癌药物分子的设计,成为开发抗癌药物的重要骨架之一。我们课题组在前期工作中将喹啉环作为酶表面识别区,对组蛋白去乙酰化抑制剂进行了大量的探索,得到了一系列具有HDAC抑制活性的化合物,这些化合物对多种肿瘤细胞都表现出一定的抗增殖活性。然后通过文献调研我们发现,在喹啉环的C-5位或者C-8位引入锌离子螯合基团时,有利于提高抑酶活性。基于此,本课题设计了以5-氨基喹啉为基本母核的四个系列的目标化合物。通过前期的设计,并通过逆合成分析确定了合成路线。在合成过程中,我们通过以5-氨基喹啉或5-氨基-8-羟基喹啉作为起始原料,通过HATU催化的酰胺缩合、羟基的硅醚保护与去保护和硝基的还原等反应得到了共计85个新化合物,其中目标化合物25个,新中间体60个,所有的目标化合物均经过了氢谱、碳谱与高分辨质谱的确证。对化合物的混酶活性结果表明,当以脂肪链为中间连接基团时,其抑制活性表现出随着碳链的延长而升高的趋势,以N-羟基苯甲酰胺作为锌离子螯合基团时,取代基处于对位表现出最优的抑酶活性。在所有的目标化合物中,化合物XM12、XM14、XM20以及XM22表现出和阳性药接近的活性,亚型选择性实验表明,化合物XM12表现出最好的活性,XM20与阳性对照药SAHA相比,对于HDAC8的活性提升了将近10倍左右,有助于进一步开发具有更好活性与选择性的HDAC8抑制剂,在体外通过对多株肿瘤细胞的抗增殖实验中,我们选择了两株实体瘤和两种血液瘤细胞作为研究对象,结果表明所有的化合物对MV4-11细胞均表现一定的抗增殖活性,其中XM12展现出最好的抗增殖活性,但是仍需进一步的结构修饰与优化,可以作为先导化合物为后续研究提供方向。