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近十年来,我国的医疗水平得到了快速发展,疾病治疗的成功率越来越高,但是部分疾病治疗仍然任重道远,如肿瘤和真菌的治疗面临着较大的挑战。寻找新型低毒、高效、广谱抗肿瘤和抗真菌靶点药物已经迫在眉睫。香鳞毛蕨系鳞毛蕨科鳞毛蕨属,因具有特殊香味,也被称为香叶鳞毛蕨,主要分布于欧洲、北美及亚洲温带,多见于我国东北地区1 km以上的山坡和岩缝中。据民间用药记载香鳞毛蕨可以治疗多种皮肤病,疗效好且不易复发。香鳞毛蕨中具有生物活性的成分主要有间苯三酚类、萜类、黄酮类、苯丙素类和挥发油类等。现代药理学研究表明,香鳞毛蕨中所含的间苯三酚类衍生物种类繁多,且具有较强的杀菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤和驱虫等作用,是一种极具开发潜力和使用价值的珍稀天然植物。迄今为止,从鳞毛蕨属植物中分离得到的间苯三酚类化合物有50多种,包括单环、双环、三环和多环类化合物。近年来,有关天然间苯三酚类化合物的报道与日俱增,具有生物活性的间苯三酚类化合物越来越受到研究者们的关注。课题组前期在香鳞毛蕨中分离得到了具有明显的抗真菌作用的单环类间苯三酚成分,同时完成了单环类间苯三酚化合物伪绵马酚的全合成研究和抗真菌活性筛选。由于伪绵马酚的提取分离工序较繁琐、耗时较长且易产生大量有毒有害气体和废液,本文从经济学和绿色化学等角度出发,对伪绵马酚全合成进行了路线优化。基于单环类化合物的研究基础,本研究以间苯三酚为起点,设计合成了一系列间苯三酚衍生物,同时引入酪氨酸激酶抑制剂中常见药效团氨基嘧啶,设计合成了新型生物活性化合物。采用微量液基稀释法和MTT法对设计合成的化合物进行抗真菌和抗肿瘤活性探究,分子对接探讨其结合模式。实验结果显示大部分化合物具有较强的抗真菌和抗肿瘤活性。主要研究内容及结果如下:1.从香鳞毛蕨中提取分离互为同分异构体且活性相当的单环类化合物绵马酚和伪绵马酚的产率较低,成本较高、耗时较长。为大量获得伪绵马酚便于后续研究,对合成易得的伪绵马酚进行全合成优化。优化路线如下:以间苯三酚为起始原料经过Vilsmeier-Haack反应、沃尔夫-凯西纳尔-黄鸣龙还原、傅克酰基化反应、甲基化反应及氢气还原等一系列反应最终合成伪绵马酚。2.以间苯三酚为起点,在碳酸二甲酯的作用下,经成醚反应得到1,3,5-三甲氧基苯,然后在三氯化铝的催化下与酰氯,经Friedel-crafts酰基化反应得到A系列间苯三酚衍生物。1,3,5-三羟基苯甲醛在水合肼和氢氧化钾催化下被还原,还原产物再次与酰氯发生傅克酰基化反应,最终得到B系列间苯三酚衍生物。将合成的1,3,5-三甲氧基苯甲醛经过氧化氢的催化氧化,得到1,3,5-三甲氧基苯甲酸,最后经氨解反应、酰基化反应和氨酯缩合得到C系列间苯三酚衍生物。通过MS、1H-NMR、13C-NMR对最终合成的21个目标化合物结构表征。同时对目标化合物2-丁酰基-1,3,5-三甲氧基苯、2-异丁酰基-1,3,5-三甲氧基苯、2,4,6-三甲氧基甲苯和2,4,6-三甲氧基-N-（嘧啶-2-基氨基甲酰基）苯甲酰胺的反应条件进行优化筛选,优选出安全高效的反应条件。3.采用CLSI+M38-A微量液基稀释法评价间苯三酚衍生物A、A1-A4、B、B1-B4对红色毛癣菌（Trichophyton rubrum）和须癣毛癣菌（Trichophyton mentagrophytes）的抗真菌活性。实验结果显示,化合物A4对两种皮肤癣菌抑菌效果最好,最低抑菌浓度分别为19.87μg/mL和16.45μg/mL。4.MTT法对合成的21个目标化合物进行抗肿瘤活性检测,检测结果表明21个衍生物对A-549、MCF-7、HepG2和Hela等四种癌细胞均具有明显的抑制作用。化合物A1、A4、B4、C1、C2、C3的抗肿瘤效果较为显著,其中衍生物C2的抗癌效果最好,并且对MCF-7的抑制作用较其他肿瘤细胞显著。5.为了进一步探究化合物C2的抗肿瘤作用机制,本实验采用Annexin V-FITC/PI双染色法测定化合物C2及Afatinib对MCF-7细胞凋亡的影响。结果显示,化合物C2在低浓度时即可促进MCF-7的凋亡,凋亡率达13.05%。由此可以初步判定,设计合成的衍生物与阳性药物的抗肿瘤的作用机制相似,均是通过促进肿瘤细胞的凋亡来调节癌细胞的增殖能力。6.采用MOE2014分子对接软件对21个目标化合物及Afatinib与靶点蛋白进行对接。比较受试化合物与靶点之间的结合力的大小,预测化合物的可能作用机制。结果显示,这些衍生物与靶蛋白的对接模式及作用点基本相同,并且化合物C2的对接值最高,结合能力最强。分子对接结果与目标化合物的抗肿瘤活性实验结果相一致。综上所述,本实验前期对伪绵马酚的全合成进行了路线优化。并以伪绵马酚及其中间体间苯三酚为先导化合物,向苯环引入酰基和具有不同取代基的氨基嘧啶,合成了21个目标化合物及2,4,6-三甲氧基苯甲酸、2,4,6-三甲氧基苯甲酰胺、2,4,6-三甲氧基苯甲酰基异氰酸酯等3个中间体。同时对化合物的合成方法进行条件优化,提高了产物的产率,确保了实验安全可行。最后对设计合成的衍生物进行抗真菌和抗肿瘤活性探究。实验结果显示,在对两种皮肤癣菌的抗真菌活性筛选中,化合物A4活性最强。化合物C2对四种肿瘤细胞的抑制作用最为明显。化合物A4和C2的合成为新型抗真菌和抗肿瘤药物的开发提供了先导化合物。