非洛地平和磷酸奥司他韦中相关杂质的合成

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药品是特殊的商品,国家对于药品的质量有着严格的标准。药物中任何影响药物纯度的物质均称为杂质,而这些杂质在药品中的存在是不可避免的,而且对于杂质的控制是药品安全保证的关键。本课题对于非洛地平(Felodipine)和磷酸奥司他韦(Oseltamivir phosphate)中的杂质进行了合成研究,取得了不错的实验结果。非洛地平((±)-2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯)是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞药,具有高度的血管选择性和显著降低血压及总外周阻力的作用,临床上广泛用于治疗高血压症。中国药典(2010)收载了该品种的质量标准,但仅对杂质A(2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯)进行了控制,但未对杂质B(2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯)和杂质C(2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二乙酯)进行控制。而欧盟药典7.8版对杂质A、B、C均进行了控制.因此对非洛地平中三个杂质进行合成和结构鉴定,对该品种的生产、检验、贮存等均有现实意义。在杂质A的合成中,通过对催化体系的筛选,我们选用了较温和的氧化条件,产物能使用普通的重结晶方法纯化。在杂质B、C的合成中,我们首先模拟氨基巴豆酸乙酯变质后的合成条件,得到了杂质B、C,所得产物经H-NMR确证,验证了杂质产生的机理,提示第一步产物应纯化后再进行环合,氨基巴豆酸乙酯应严格控制其贮存条件,避免水解。然后对其工艺进行优化,以左旋乳酸乙酯水溶液为溶剂,在可见光引发下,可高收率地得高纯度的杂质B、C,在常温下反应,操作简单,收率远高于此前文献报道的方法。本文还研究了磷酸奥司他韦中的杂质合成,磷酸奥司他韦,是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。美国药典38版提出了磷酸奥司他韦中的2个有关物质A((3R,4R,5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰胺-5-氨基-1-环己烯-1-羧酸)、B(3-羟基-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯)并对其进行了限度控制。对于杂质A目前没有能大规模制备的工艺条件,而杂质B则没有合成报道,本文阐述了杂质A和B的产生机理,对杂质B的合成路线进行了设计,成功合成出了杂质B,对每步的合成工艺进行了优化,整条合成路线操作简单,反应条件温和,没有环境污染;并经1H-NMR确证其结构,对磷酸奥司他韦的生产检验和贮存均具有现实意义。
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