传统血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors,ACEI)类药物在降压的同时往往伴随着干咳等副作用,这在一定程度上限制了该类药物的广泛使用。干咳等副作用的产生是由于长期使用该类药物导致缓激肽(Bradykinin,BK)的累积并释放大量炎症因子造成。中医药凝结了中华民族数千年的智慧结晶,呈现多靶点、多效应的作用特点。结合中药多靶点及西药分子单靶向的特点,运用“组合中药分子化学”研究策略,是设计“一专多效”药物分子的有效方法。本文通过对临床常用ACEI类药物分子的结构分析,归纳出抑制血管紧张素转换酶(Angiotensin converting enzyme,ACE)的活性结构片段,在组合中药分子化学(Combination of Traditional Chinese Medicine Molecule Chemistry,CTCMMC)研究策略的指导下,设计并合成出7个全新小分子肽。经过体内、体外活性试验,该类分子均显示出较好的活性。同时,利用缓激肽诱导小鼠肺炎,考察候选活性化合物对炎症因子的影响,间接阐释其对干咳副作用的改善作用。全文共分为以下三部分内容:1.基于组合中药分子化学研究策略,以ACE为靶点,组合ACEI普利类药物活性片段和中药中的活性小分子丹参素等酚酸类物质结构,设计并合成了7个新型小分子肽。采用质谱谱图、红外谱图、核磁共振谱图与小分子肽结构进行比对,结果相符。2.体外ACE活性测定结果显示,目标化合物6a~6g均对ACE有抑制作用且呈剂量依赖性。特别是小分子肽6f在10μmol/L情况下,抑制率为50%。体内研究结果显示,小分子肽6a~6g均可降低自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)的收缩压(Systolic pressure,SBP),降压起效平稳,与阳性药卡托普利相比持续降压时间长,同时可适度降低心率。其中,6a和6g在30 mg/kg剂量下,降压幅度为40 mm Hg。以上结果证明组合中药分子化学研究策略对中药小分子结构修饰有一定的借鉴作用。3.采用鼻腔滴注BK溶液诱导小鼠肺部炎症,考察本课题组前期设计合成的参照化合物221s(2,9)和候选小分子肽6a的抗炎活性。结果显示,鼻腔滴注BK溶液可显著升高小鼠肺部炎症因子血栓素A2(Thromboxane A2,TXA2)的含量。与空白对照组相比,雌性比雄性小鼠更为敏感。在雌性小鼠肺炎模型基础上灌胃卡托普利对TXA2没有抑制作用,而221s(2,9)和6a对TXA2均有抑制作用,且带有冰片结构的化合物221s(2,9)的抑制作用优于不带冰片的化合物6a。可作为后期ACEI干咳副作用深入研究备选化合物。