p21活化激酶(p21-activated kinases, PAKs)为一类进化上保守的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶,目前被认为是肿瘤细胞内信号网络的关键调节因子之一。本文以其中的PAK1亚型为靶点,简要阐述其结构和功能,并扼要介绍了PAK1抑制剂的发展概况。基于PAK1的变构调节机制,选取PAK1现有变构抑制剂IPA-3[双(2-羟基-萘酚基)二硫化合物]的分子力场为基础进行力场分析,设计了一系列二硫化合物,以抑制PAK1的活化,进而阻断其信号转导通路。共设计并合成三类二硫化合物共14个,其中苯胺类二硫化合物7个(Ph01,Ph03-Ph08)，吲哚类二硫化合物6个(In01-In06),萘酚类二硫化合物1个(Na01),其中有9个化合物未见CA报道,所合成化合物结构均经1H-NMR, LC-MS确证。随后,采用计算方法构建了PAK1变构区的结构,并通过分子力场相似性分析和分子对接方法,探讨了文中合成的化合物与PAK1的作用模式。将设计合成的二硫化合物针对Thr423磷酸化位点的PAK1抗体,检测PAK1在胃癌细胞系中的活性情况,以此来分析对PAK1的抑制活性。结果表明,不同浓度下(0,10,30μM),化合物Ph-04双(3,5-二甲基-4-氯乙酰基氨基苯基)二硫化物和Ph-07双(3-氯-5-甲基-4-氨基苯基)二硫化物对PAK1具有较强的抑制活性,抑制活性与阳性对照IPA-3相当,且随着给药浓度的增加,抑制作用有所增强。