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背景与目的约30%的结直肠癌患者具有家族聚集倾向。遗传性结直肠癌约占结直肠癌的5-10%,主要由致病性基因胚系突变导致,并以结直肠多发息肉为主要临床表现。既往研究表明,APC/Wnt通路是引起腺瘤的主要发生途径,如家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)约占全部结直肠癌的1-2%。主要由APC基因或MUTYH基因致病性胚系突变导致,大部分患者的临床表现为结直肠成百上千枚腺瘤性息肉。林奇综合征(Lynch syndrome,LS)又称家族性非息肉病性结直肠癌(Hereditary non-polyposis colorectal cancer,HNPCC),约占全部结直肠癌的5-7%,主要由DNA错配修复(mismatch repair,MMR)基因胚系突变导致,癌前病变通常表现为结直肠多发扁平的腺瘤性息肉。黑斑息肉综合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)主要表现为结直肠多发错构瘤性息肉,约50%的患者是因STK11基因致病性胚系突变引起。因此,本研究主要通过对结直肠多发息肉(包括腺瘤和错构瘤)相关的多目的基因致病性胚系突变进行检测,找出携带有致病性突变基因的患者,指导其进行规律的临床随访及干预治疗,从而实现对家族性遗传性结直肠癌的早期诊断和结直肠癌的预防,降低或推迟患者结直肠癌的发生。材料与方法收集2014年1月至2015年12月于中国人民解放军陆军总医院消化内科行结肠镜检查的患者当中,结直肠内息肉(包括腺瘤和错构瘤性息肉)数目大于10枚的患者。根据患家族性遗传性结直肠癌综合征的危险度,将患者分为高危组、中危组和低危组。通过抽取患者的外周血,提取白细胞的细胞核DNA,将19个与家族性遗传性结直肠癌相关的基因作为测序的靶基因,通过二代高通量测序技术(Illumina测序平台),进行基因胚系突变检测。结果本研究共纳入96名患者。在高危组患者当中有24人(24/33,72.73%)检测出致病突变;中危组患者当中有9人(9/24,37.5%)检测出致病突变;低危组患者当中有3人(3/39,7.7%)检测出致病突变。致病性基因胚系突变主要为MLH1,MSH2,PMS1,PMS2,APC,MUTYH,STK11,和PTEN。根据所有的检测结果,我们提出了19个基因组合筛查家族性遗传性结直肠癌综合征的筛查策略,其敏感度和特异度分别为97%和57%。此外,本研究共8人检测出MUTYH基因的致病性胚系突变,其中有4人检测出相同的单链致病性突变c.A934-2G,另有3人检测出相同的C55T致病性胚系突变。同时携带有MUTYH基因和APC基因胚系的患者被检测到。结论19个家族性遗传性结直肠癌相关基因组合筛查策略:当患者结直肠内息肉数目在10-20枚之间且有结直肠癌的个人史或者家族史或结直肠内息肉数目超过20枚时,当属于家族性结直肠癌综合征高危人群,应接受相关基因胚系突变的检测。这对于在结直肠多发息肉患者当中筛查家族性遗传性结直肠癌综合征是一个非常有效的方案。通过对高危人群进行筛查,可实现家族性遗传性结直肠癌的早期预警。此外,中国患者的MUTYH基因致病性胚系突变的热点区域和突变特点与西方人群的不同,而中国患者当中MUTYH基因致病性胚系突变的热点区域和突变特点还需大样本的临床观察和基础实验进一步研究。