包括人类在内,动物的生存和健康依赖于对机体能量状态的监测和调控。能量过多会造成肥胖等疾病,过低可能导致死亡。动物在饥饿时表现出觅食和进食两种行为。目前,已有大量研究报道了进食行为的神经-代谢调控机制,但对觅食行为的研究甚少。动物的觅食行为具有跨物种的保守性,在指导动物定位和获取足够的食物来源、满足其自身新陈代谢和繁衍的需求中起到关键作用。目前,觅食行为的研究主要来源于自然环境下的生态学和行为学分析,其遗传学和神经生物学机制存在很大的空白。另外,饥饿是觅食和进食行为的共同动机,这两种行为是否受相同的神经机制调节仍不清楚。本文建立了第一个高通量且定量化的动物觅食行为模型,发现饥饿的果蝇呈现出物理活动性的增强。这种高活动性有助于饥饿的果蝇更有效地找到食物,是研究觅食行为的合适指标。本文从神经肽系统入手研究机体能量状态调控觅食行为的神经机制。我们系统分析了果蝇中所有已知的神经肽受体在觅食行为中的功能,发现脂肪动员激素受体(Adipokinetic hormone receptor,AKHR)参与调控这一行为。AKHR 表达在食管下神经节大约四个神经元中。抑制AKHR+神经元以及降低AKHR或者AKH的表达使果蝇丧失了在饥饿状态下上调觅食行为的能力。反之,激活AKHR+神经元使果蝇的觅食行为提前发生。这说明AKH-AKHR信号途径和AKHR+神经元对于觅食行为的调控是必要且充分的。AKHR+神经元同时表达果蝇胰岛素受体(Drosophila insulin receptor,dInR)。“饱腹信号”果蝇胰岛素样肽(Drosophila insulin-like peptides,DILPs)通过 AKHR+神经元的dInR信号通路抑制觅食行为。因此,AKHR+神经元能够整合“饱腹信号”DILPs和“饥饿信号”AKH,实时调控果蝇的物理活动性,保证果蝇对机体能量状态和食物信号作出快速反应。另外,AKHR+神经元通过释放神经递质章胺(Octopamine)向下游传递信号。本文对果蝇中已知的六种章胺受体进行了筛选,发现Octβ2R参与调控觅食行为。这提示AKHR+神经元有可能通过Oct β 2R+神经元调控觅食环路。另外,我们发现AKHR基因和AKHR+神经元均不影响果蝇的进食行为。这提示动物神经系统中存在多种感知饥饿并引发不同行为输出的机制。这个发现挑战了长期以来的来自哺乳动物研究的认知,即中枢神经系统存在感知机体能量水平的单一功能单位(例如下丘脑)。本论文的主要结论和创新点:1.建立了第一个高通量且定量化的果蝇觅食行为模型;2.鉴定出AKH-AKHR信号途径和章胺-Octβ2R信号途径负责调控觅食行为;3.证明食管下神经节的AKHR+神经元通过整合“饥饿信号”AKH和“饱腹信号”DILPs调控觅食行为;4.证明饥饿引起的觅食和进食行为受相互独立的神经肽系统调控。