【摘 要】
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衰老是指机体各器官功能普遍的、逐渐的降低过程。它是一种动态的、并持续发展的复杂过程。虽然衰老本身不是一种疾病,但和衰老相关的疾病如:阿尔茨海默病、糖尿病、帕金森氏
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衰老是指机体各器官功能普遍的、逐渐的降低过程。它是一种动态的、并持续发展的复杂过程。虽然衰老本身不是一种疾病,但和衰老相关的疾病如:阿尔茨海默病、糖尿病、帕金森氏症、动脉粥样硬化等代谢紊乱疾病却困扰着人类,成为当今人类面临的主要疾病类型。随着人口老龄化时代的到来,对衰老的研究显得日益重要。纵观对衰老机制的研究历程,大体上是从外因到内因逐渐地深入。在建立了诸多理论的同时也提出了许多延缓衰老的干预手段,如:过表达“长寿基因”,在食物中长期添加有益于健康的生物活性物质等。在众多衰老理论中,比较公认的是氧化应激损伤理论。氧化应激损伤理论认为:来自内外环境的损伤会使机体产生ROS,随着机体的衰老发生,一方面ROS的产生会增多,另一方面机体对其清除能力减弱,就导致ROS在机体内不断积累从而对机体产生损伤。当损伤超过机体的修复能力,组织器官的机能会发生紊乱。在氧化应激理论中,一种核转录因子Nrf2发挥着重要的作用。据文献报道,通过抗氧化治疗来延缓衰老却没能起到有益的效果。为此本实验在文献报道的基础上结合细胞生物学,分子生物学等技术探索了 Nrf2发挥寿命调控的其他靶基因及新型的Nrf2激活剂PQQ的作用机制。主要实验内容和结果:第一部分:动物实验利用模式生物秀丽隐杆线虫、果蝇,在其培养基中添加一定浓度的PQQ,定时统计存活和死亡只数并绘制生存曲线。结果:0.5mg/L,5mg/LPQQ可以显著延长秀丽隐杆线虫寿命。同样浓度的PQQ可以延长雄性果蝇的寿命而对雌性果蝇的寿命没有影响。第二部分:分子机制0-50μM的PQQ处理HepG2细胞、293细胞、小鼠胚胎成纤维细胞后,利用Q-PCR、Western blot、双荧光素酶报告基因等技术检测PQQ对Nrf2及SIRT6的表达水平的影响;构建SIRT6启动子质粒,在293细胞中利用双荧光素酶报告基因检测Nrf2转录因子对SIRT6启动子活性的影响;分离不同基因型的Nrf2小鼠代谢旺盛的心脏及肺部组织,利用Q-PCR分析组织中Nrf2对SIRT家族其他成员的调控。结果:PQQ可以促进Nrf2及SIRT6的表达水平;Nrf2可以增强SIRT6的启动子活性;蛋白水平上,Nrf2的过表达也促进SIRT6的表达;组织中,Nrf2对SIRT1、SIRT2、SIRT4、SIRT5、SIRT7 也有调控作用。结论:利用多种模式生物证明PQQ具有显著延长寿命的作用。机制上主要通过增加Nrf2的表达水平,并且长寿基因SIRT6的表达受到Nrf2的调控即提示SIRT6可能作为Nrf2的一个新的靶基因从而发挥延长寿命的作用。这为开发新型的Nrf2激活剂提供了理论依据,为延缓衰老的研究拓宽了思路。
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