本文分析了雌激素调控神经元L型电压敏感钙通道的机制及其对阿尔茨海默病的影响。本研究分为两个部分：　　第一部分：　　目的：采用雌二醇（17β-estradiol，E2）处理原代培养的皮层神经元，探讨E2对L型电压敏感的钙通道（L-type calcium channel，Cav1.2）的调控作用，并阐述其机制。　　方法：首先建立稳定的皮层原代神经元培养模型。接着，应用E2处理原代培养的皮层神经元，观察E2对L型电压敏感的钙通道的调控作用。然后，分别采用选择性 ER受体激动剂观察对 L型电压敏感的钙通道的影响，同时采用shRNA选择性沉默ER，观察E2对L型电压敏感的钙通道的作用；研究ER亚型在这种调控中的作用。接着，我们应用分子生物学及电生理的方法进一步探讨了E2对L型电压敏感的钙通道调节的信号通路。　　结果：⑴E2减少原代培养皮层神经元Cav1.2的表达，该作用是时间，浓度，受体依赖的。⑵ERα在E2对Cav1.2表达的调控中起主要作用。⑶E2对Cav1.2表达的下调发生在翻译后修饰而非基因水平。⑷E2对Cav1.2表达的下调是通过促进泛素化途径而非溶酶体途径。⑸E2通过诱导K29多聚泛素化链增加Cav1.2的降解。　　结论：E2经ERα介导，通过增加K29多聚泛素化链参与的蛋白泛素化降解下调Cav1.2的表达，从而减少经LTCC流入的Ca2+，抑制细胞内钙超载。这可能是E2发挥神经保护作用的机制之一。　　第二部分：　　目的：采用APP/PS1小鼠（AD小鼠）模型，皮下注射雌二醇（17β-estradiol，E2），探讨E2对APP/PS1小鼠学习和记忆的影响。　　方法：我们将首先构建小鼠卵巢切除术模型（ovariectomy，OVX）。将AD小鼠分为不干预组，对照组，E2处理组，PPT处理组，DPN处理组。观察Cav1.2在各组小鼠脑中表达水平的变化情况。所有试验组小鼠于8月龄时检测学习和记忆能力情况，并进一步在整体水平探讨相关机制。　　结果：⑴APP/PS1转基因小鼠（AD小鼠）脑内Cav1.2表达增多。皮下注射E2或PPT后，可减少AD小鼠脑内Cav1.2的表达。⑵皮下注射E2或PPT后，AD小鼠空间学习和记忆能力显著改善。　　结论：Ca2+是神经元中重要的信号分子，AD脑内Cav1.2表达异常增高。AD小鼠经E2或PPT替代治疗后，空间学习和记忆能力显著改善。