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目的:探讨他克莫司(Tacrolimus,FK506)对阿霉素肾病大鼠肾脏的保护作用以及对Notch信号通路的影响及其机制;比较他克莫司和雷公藤甲素(triptolide,TP)两种药物对肾脏保护作用的效果差别。方法:将60只Wistar雄性大鼠随机分为4组:对照组(N组,15只);模型组(ADR组,15只);雷公藤甲素治疗组(TP组,15只);他克莫司治疗组(FK506组,15只)。用一次鼠尾静脉注射阿霉素(adriamycin,ADR)建立阿霉素肾病模型。ADR组、TP组、FK506组分别固定大鼠,一次尾静脉注射阿霉素6.5 mg/kg,N组注射等剂量的生理盐水,1周后将大鼠分别放入代谢笼内留取24h尿液以检测24小时尿蛋白,与N组相比,ADR组、TP组、FK506组尿蛋白升高有统计学意义视为造模成功。造模成功后,TP组和FK506组分别给予200 ug/kg/d雷公藤甲素、0.5 mg/kg/d他克莫司灌胃8周,并分别于第4、6、8周检测24h尿蛋白定量,并于第8周末处死大鼠。测定各组大鼠的生化指标如肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、胆固醇(TC),通过光镜、电镜观察肾组织学改变,利用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)检测Fkbp12,Notch1,Hes1 m RNA,并通过蛋白质印记实验(western blot),分别测定Fkbp12,Notch1与Hes1的蛋白表达。结果:(1)对于ADR组,各个时间节点24h尿蛋白定量、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、胆固醇(TC)均高于N组,差异有统计学意义(P<0.05);TP组、FK506组24h尿蛋白定量、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、胆固醇(TC)均低于ADR组,差异有统计学意义(P<0.05)。FK506组24h尿蛋白定量、胆固醇(TC)均低于TP组,差异有统计学意义(P<0.05)。(2)ADR组肾小球增大,系膜区增宽,且系膜细胞增生,足突排列紊乱、融合,基底膜增厚;TP组、FK506组病理改变较其减轻。(3)ADR组Notch1、Hes1 m RNA和蛋白的表达均高于N组,差异有统计学意义(P<0.05);TP组、FK506组Notch 1、Hes1 m RNA和蛋白的表达均低于ADR组,差异有统计学意义(P<0.05);FK506组Notch1、Hes1 m RNA和蛋白的表达均低于TP组,差异有统计学意义(P<0.05)。FK506组Fkbp12表达有所降低,但并未见统计学差异(P>0.05)。结论:(1)阿霉素肾病大鼠模型Notch信号通路的相关指标Notch1、Hes1的表达增加,表明Notch信号通路的过度表达可能与肾损伤有关;(2)应用雷公藤甲素、他克莫司干预后发现,Notch1、Hes1的表达相对下降,表明雷公藤甲素与他克莫司均可通过抑制异常表达的Notch信号,发挥肾脏保护作用;(3)与TP组相比,应用他克莫司对Notch通路的抑制更加明显,且24h尿蛋白定量、胆固醇(TC)均低于TP组,表明他克莫司治疗阿霉素肾病的疗效优于雷公藤甲素。