非编码RNA在基因调控和肿瘤细胞G1/S转变过程的动力学研究

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基因表达及其调控是现代分子生物学研究的核心问题之一。大量研究表明非编码RNA (ncRNA)具有与编码蛋白质的基因同样重要的生物学功能。在真核生物中广泛存在着核苷酸长度在19-22nt的非编码microRNA (miRNA),它通过与靶基因mRNA特异结合,抑制转录后基因的表达。生命现象和生命过程本质上是生物分子(DNA、RNA、蛋白质等)之间的相互作用,但生物分子之间的相互作用有其独特性和复杂性,在分子层次上,生物分子相互作用是偶然的随机的分子反应事件,然而,在网络层次上,各种生命活动在时空上都受到精确的调控,这种分子层次上的高度随机性与网络层次上的高度稳定性、生物功能与网络结构等的内在关联问题是当前生命科学面临的科学问题之一。本文分别从随机层次研究了非编码RNA调控的噪声理论,从网络层次上研究了非编码RNA调控的肿瘤细胞G1/S转变过程网络演化、网络结构与生物学功能之间的关联;同时,对易兴奋系统中相锁定模式转换引起的振动共振现象也进行研究。具体工作如下:首先,基于两类基本的调控方式:一个非编码RNA调控一个mRNA和一个非编码RNA调控两个mRNA,本文利用化学Langevin方法,从理论上分别推导出了小非编码RNA调控基因转录后调控的RNA分子的内噪声(Fano factor)公式,发现在mRNA转录率一定的条件下,随着小非编码RNA转录率的增大,靶基因的表达将出现RNA干涉(RNAi)现象;对于单个靶基因的调控,在靶基因的RNAi区域和表达区域,靶基因和非编码RNA的内噪声将趋于Poissonian极限;对于两个靶基因的调控,在靶基因的临界区域,随着靶基因转录率的增大,ncRNA和mRNA分子的内噪声强度出现一个极大值。其次,基于转录因子、癌基因、肿瘤抑制基因和miRNA之间的相互作用关系,本文构建了一个miR-17-92基因簇调节下肿瘤细胞的布尔网络模型,该网络模型在哺乳动物细胞的G1/S检查点(checkpoint)起着十分重要的控制作用。利用该调控网络,研究了网络的稳定性(或鲁棒性),发现在细胞周期过程中,即使网络中每个基因存在很强的随机开关性,整个网络在G1/S转变过程仍然保存很强的稳定性;与大量已有实验结果比较,发现真实的细胞G1/S转变生物路径存在于网络系统的最大吸引子中。利用基于过程的分解方法,将完整网络分解成主干网络和剩余网络,其中主干网络能产生同样生物学功能,而剩余网络结构的作用是使主干网络系统更加稳定,从而揭示出生物功能与分子相互作用网络结构之间的内在关联;同时发现miR-17-92团簇在网络结构中起着十分重要的作用。最后,本文研究了可激发系统振动共振的发生及其机制,当同时调节高频力的振幅和频率时,发现了单个振动共振和振动双共振现象;利用低频信号FitzHugh-Nagumo模型的相图,发现每个响应测量的最大值正好位于相变图的过渡处;结果表明在易兴系统中,不同的相位锁定模式之间的相变诱导振动共振:这种机制在Hodgkin-Huxley神经网络模型中也得到了验证。本文的研究结果为非线性系统传输弱信号提供了一种可能的潜在应用价值。
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