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第一部分孕期双酚A暴露对儿童神经发育的影响背景:流行病学研究表明,母亲孕期暴露于双酚A(BPA)可能会影响婴幼儿脐带血甲状腺激素水平、学龄前儿童和学龄儿童的神经发育。然而,在年龄较小的婴幼儿中,特别是在中国,相关研究较少。方法:依托于山东莱州湾出生队列(LWBC),我们检测了506名孕妇尿液BPA浓度与脐血甲状腺激素水平,并使用格塞尔发育量表对其孩子在12个月(N=368)和24个月(N=296)进行神经发育评估,运用线性回归和广义线性模型分析母亲孕期BPA暴露与儿童发育商分数(DQs)、脐血甲状腺激素水平之间的关联。结果:母亲尿液BPA浓度的中位数为0.48μg/L或1.05μg/g creatinine。母亲BPA浓度与12个月的儿童神经发育商分数(DQs)呈负相关,孕期BPA浓度每增加10倍其应物能DQs下降1.43点(β=-1.43;95%CI:-2.30 to-0.56,p=0.001)。按性别分层后,孕期BPA浓度与男孩(p-trend=0.012)和女孩(p-trend=0.028)的应物能DQs和女孩的应人能DQs(p-trend=0.019)呈负相关。在24个月时,仅在女孩的中孕期母亲BPA浓度与言语能DQs存在显着的负相关(β=-1.69;95%CI:-3.23 to-0.15,p=0.032)。同时我们也发现母亲孕期BPA浓度与脐血T4呈负相关(β=-0.04;95%CI:-0.06 to-0.01,p=0.002),且在女孩中更加明显(β=-0.06;95%CI:-0.09 to-0.03,p=0.000)。结论:基于中国人群,我们发现母亲孕期BPA暴露对12和24月龄儿童神经发育和胎儿期甲状腺激素的潜在影响,尤其是女孩中更明显。第二部分胚胎期双酚A暴露对斑马鱼神经行为的影响及作用机制目的:BPA是一种环境内分泌干扰物,本研究运用斑马鱼动物模型初步探讨胚胎期BPA暴露对斑马鱼发育和神经行为的影响,并对其作用机制进行探讨。方法:对发育至4 hpf(hourpost fenilized,hpf)正常的斑马鱼受精卵以不同浓度BPA(0、2.5、25、250、2500μg/L)染毒处理,观察并记录斑马鱼存活率、畸形率和孵化率、斑马鱼胚胎24 hpf自主运动和48 hpf心率,并对发育至144hpf的斑马鱼幼鱼进行神经行为学检测。收集幼鱼,检测其甲状腺激素水平及其相关激素合成和调控基因表达量的变化。结果:各BPA浓度组144 hpf斑马鱼的存活率、畸形率和孵化率未受到影响。暴露于2500μg/L浓度BPA的斑马鱼胚胎24 hpf自主运动和48 hpf心率与对照组相比下降(P<0.05),发育至144 hpf的幼鱼运动总距离和平均速度降低(P<0.05)。暴露于250μg/L和2500μg/L浓度BPA的斑马鱼幼鱼在光暗周期刺激下的运动行为改变,主要表现为运动总距离减少(P<0.05)。同时我们也发现暴露于高浓度下BPA的斑马鱼幼鱼甲状腺激素水平(TT4、FT3、FT4)明显降低(P<0.05),甲状腺激素激素相关合成及调控基因(Tg、NKX 2.1)表达量升高(P<0.05)。结论:本研究提示BPA对斑马鱼具有一定的发育毒性和神经毒性,其毒性可能是通过影响甲状腺激素通路介导。