论文部分内容阅读
调节性T细胞(Treg)的失调与多种自身免疫性疾病相关，其重要的机制是外周产生的适应型或者诱导型调节性T细胞(pTreg)数量不足而导致Treg所介导的免疫应答作用减弱。pTreg的分化需要TCR信号的激活以及细胞因子TGF-β1和IL-2的共同作用。然而，调控pTreg产生的关键性内在机制尚未明确。有文献报道，维甲酸可以通过核内维甲酸受体(RARs)及维甲酸X受体（RXRs），调控相关基因的表达，从而影响细胞的增殖、分化和存活。虽然有关维甲酸可以促进pTreg细胞分化的研究早有报道，但是对于维甲酸怎样促进pTreg产生的相关机制尚不明确。我们发现在TGF-β1诱导分化的Treg细胞中miR-31表达下降，同时可以被FoxP3下调，从而负向调控naive CD4+T细胞向iTreg细胞分化。我们构建了CD4+T细胞条件性敲除miR-31的小鼠，对其诱导EAE疾病模型后，病情较对照组明显减轻。我们进一步研究发现miR-31的靶基因Gprc5a(G protein-coupled receptor，family C，group5，memberA)，miR-31可以通过与Gprc5a3UTR区域结合从而影响Gprc5a的表达，Gprc5a的缺失会减弱机体内naive CD4+T细胞向pTreg细胞的分化能力，Gprc5a-/-小鼠诱导EAE模型后，病情加重。基于维甲酸在pTreg分化能力方面的重要作用，我们研究发现miR-31和其靶基因维甲酸诱导蛋白Gprc5a在iTreg分化方面起着重要的调节作用，揭示了在表观遗传方面调控iTreg分化的新机制，并可能为自身免疫性疾病提供新的靶标。