Rho鸟苷交换因子12(ARHGEF12),也称白血病相关的Rho鸟苷交换因子(LARG),最初是在一例急性髓细胞白血病中发现的MLL的融合伙伴,ARHGEF12特异性催化与Rho家族成员RhoA结合的GDP和GTP进行交换,形成RhoA-GTP,从而激活RhoA并参与下游信号通路而发挥生物学功能。目前为止,LARG在造血中的作用尚不清楚。我们首次利用红白血病细胞系K562和模式生物斑马鱼,发现了LARG在红系造血中发挥的重要作用。我们在斑马鱼中利用反义寡核苷酸(Morpholino,MO)介导的敲低技术同时敲低了ARHGEF12的两个同源基因:arhgef12a和arhgef12b后,发现斑马鱼原始造血并没有受影响,而定向造血阶段的成熟红细胞明显减少。注射arhgef12a和arhgef12b的Morpholino后胚胎红细胞的细胞核大而疏松,提示被阻滞在较幼稚阶段。我们进一步分析了arhgef12a和arhgef12b的功能之后发现,这两个基因在红系造血中均有重要作用,只是它们作用的阶段不同。这种由于arhgef12a和arhgef12b基因功能缺失导致的红系分化受阻的表型可被过表达的RhoA持续活化突变体的mRNA所纠正。而注射RhoA显性负突变的mRNA可以产生类似于arhgef12a和arhgef12bMO注射的表型。为进一步探索分子机制,我们利用红白血病细胞株K562进行了蛋白激酶芯片分析,发现敲低ARHGEF12表达后p38 MAPK上游分子MAPKAPK2的磷酸化明显下降,,提示RhoA下游的p38 MAPK信号通路的活化减少可能是导致这一表型的原因。而事实证明,注射arhgef12a和arhgef12b MO的斑马鱼胚胎用p38 MAPK的激动剂(茴香霉素)处理后,红系减少的表型是可以被纠正的。同样相符的是,芯片中提示的p38下游的因子stat1a的过表达也可以回复红系分化受阻的表型。