各种计算工具被应用于开发高性能的基于配体的虚拟筛选模型,其中包括最近兴起的深度神经网络模型。人们对于深度神经网络在提高虚拟筛选的性能上,有着很高的期望,并且已经有探索结合使用大数据集的尝试并且得到了不错的效果。但是,目前深度神经网络的筛选模型,在筛选大型化合物数据库的能力却从未验证过,因此非常有必要开发和评估基于配体的大数据神经网络虚拟筛选模型,并测试其在大型化合物数据库上的筛选能力。在本文中,我们针对9个抗癌靶点,分别建立了基于配体的大数据深度神经网络虚拟筛选模型。每个模型使用了约50万的化合物训练,并使用十折交叉验证发现模型的表现十分优异。其中灵敏度为77.89-97.81%,特异性为99.93-99.99%,马修斯相关系数为0.8206-0.9801,受试者工作特征曲线下面积为0.9878-0.9983,优于使用相同数据及的随机森林模型。此外,使用2015年前发现的抑制剂,训练的深度神经网络虚拟筛选模型,鉴定出了50%的2015年后发现的抑制剂,同时筛选8900万PubChem化合物的假阳性率仅为0.01-0.09%,这也优于以前的支持向量机的模型。EGFR抑制剂筛选模型的从ChemDiv化合物库中发现9种新的EGFR抑制剂(10μM抑制率为67.0-99.2%)和13种EGFR L858R抑制剂(10μM抑制率为53.0-98.4%)。1μM浓度下6个小分子对EGFR抑制率超过50%(61.4-98.3%),8个小分子对EGFR L858R的抑制率超过50%(63.8-99.2%)。我们的计算和实验结果证实了,大数据结合深度神经网络模型,作为基于配体的虚拟工具,在筛选大型化合物数据库有着重要的用途。