环氧酶（Cyclooxygenase，COX）又称前列腺素内过氧化物合酶（prostaglandin-endoperoxide synthase）是花生四烯酸代谢途径的关键酶之一。在体内环氧酶至少存在两种亚型：COX-1和COX-2。COX-1在大多数组织中稳定表达，而COX-2在受到多种刺激后可在局部组织中诱导表达。已经证明，COX-2与急慢性炎症、关节炎、发热、疼痛、肿瘤以及Alzheimer症等疾病的发生、发展密切相关。临床研究表明COX-2选择性抑制剂可以在有效抑制炎症的同时较少发生胃肠不良反应。 在本论文研究中我们首次建立了利用内源性花生四烯酸的基于小鼠腹腔巨噬细胞的COX-1和COX-2体外筛选模型，该模型实现了在同一种细胞上同时获得化合物对COX-1和COX-2的抑制活性，适合于化合物初步体外评价和构效关系分析。A23187可剂量依赖的刺激小鼠腹腔巨噬细胞释放大量6-keto-PGF_1α，其水平可反映COX-1活性：LPS能以时间和剂量依赖的方式诱导小鼠腹腔巨噬细胞释放PGE₂，COX-2 mRNA的积累与PGE₂的积累基本吻合，PGE₂水平可反映COX-2活性。在COX-1模型中，吲哚美辛能剂量依赖的抑制COX-1的活性，其IC₅₀（COX-1）为4.73±1.09 nmol／L；而rofecoxib在1×10^-6mol／L下的最大抑制效应为17.2％。在COX-2模型中，rofecoxib和吲哚美辛显示出近似的抑制活性，其IC₅₀（COX-2）分别为4.69±0.48 nmol／L和7.11±1.20nmol／L。吲哚美辛的IC₅₀（COX-1）／IC₅₀（COX-2）为0.67，而rofecoxib的IC₅₀（COX-1）／IC₅₀（COX-2）大于213。rofecoxib和吲哚美辛对COX-1和COX-2的抑制活性与文献一致。利用该模型我们共测定了43个化合物在不同浓度下对COX-1和COX-2的抑制作用，获得了32个化合物对COX-2或COX-1的半数抑制浓度。2个系列17个3，4-二苯基-3-吡咯啉-2-酮衍生物的活性结果显示：系列Ⅱ中的大部分化合物显示出与rofecoxib近似的COX-2抑制活性，有些化合物对COX-2的选择性也很强。而系列Ⅰ中的大部分化合物对COX-2的抑制作用明显弱于系列Ⅱ中的化合物。初步构效关系分析发现磺酰胺基与不饱和内酰胺环的相对位置对于环氧酶2的抑制活性有很重要的意义，R₂位置亲电取代、R₃位置小体积取代基取代对COX-2抑制活性更有利。3，4-二苯