阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD),又叫老年性痴呆,是一种中枢神经系统变性病,起病隐袭,病程呈慢性进行性,是老年期痴呆最常见的一种类型。主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状,严重影响社交、职业与生活功能。AD的病因及发病机制尚未阐明,特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结,以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。最近的研究发现,神经元细胞周期的紊乱在神经退行性疾病的发病过程中扮演着重要的角色。神经元细胞周期紊乱直接导致了神经元重新进入细胞周期,从而诱发神经元凋亡,称之为CRND(Cycle-Related Neuronal death)。而神经元细胞周期凋亡的过程又有其自身的特点。然而,至今为止,对于其凋亡的机理的研究至今还不清楚。衰老(Aging)是人生命的整个过程中必然会发生的自然规律,同时也是一种不可避免及不能逆转的自然现象。在机体的技能控制系统中,神经系统发挥着不可替代的作用。当机体发生衰老时,神经系统是整个机体系统中受其影响最大的系统之一。一直以来,中枢神经系统的衰老问题都是自然科学界关注的热点。当神经系统发生衰老时,机体会出现一些相关的特征性改变,故深入的研究这些特征性改变并探究其具体的分子机制,能使我们对神经系统的衰老有更全面的认识。细胞周期蛋白依赖性激酶5(Cyclin-dependent kinase 5,Cdk5)作为非典型的CDK家族的成员,研究表明Cdk5对于正常的细胞周期没有促进作用,而我们实验室经过长期的研究第一次发现了 Cdk5具有抑制神经元细胞周期的功能。Cdk5是由脯氨酸介导的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其在神经系统中发挥着重要的作用。Cdk5的活化主要靠神经系统中广泛表达的两个激活因子p35和p39。Cdk5对神经系统的正常生理功能具有重要作用,Cdk5通过磷酸化众多底物的丝氨酸/苏氨酸位点,在神经元的迁移分化,突触传递,轴突树突的发育过程以及神经元的存活中发挥着重要的作用。此外,在一些病理条件下,Calpain所介导的p35切割形成p25,可以过度激活Cdk5,诱导神经元凋亡和突触功能的紊乱,介导了多种神经退行性疾病的发生发展,暗示着Cdk5很可能成为治疗神经退行性疾病的重要靶点。Bcl2相关永生化基因 3(Bcl-2-associated athanogene3,BAG3)是我们关注研究的Cdk5的一个全新的底物,是共分子伴侣BAG家族的一个主要成员,作为一个保守蛋白,BAG3参与调控了多种重要的生物功能,包括:凋亡,发育,细胞骨架形成,自噬以及抵抗外界压力等。BAG3除了在心肌细胞及骨骼肌细胞高表达以外,在神经系统中的大脑皮层以及海马区也有表达,并且在发育过程中,在脑干以及脊髓的早期发育中也有表达。之前对于BAG3的研究大多数集中在癌症方面,而BAG3对神经系统的功能影响还相对较少。本文着重在神经系统中研究探讨Cdk5-BAG3信号通路对突触功能和细胞衰老的影响。我们通过研究Cdk5磷酸化BAG3之后,引起其蛋白稳定性的改变,从而导致突触功能相关蛋白的改变,进而引起突触功能的紊乱;另外,衰老是引起AD的最重要诱导因素,我们通过研究衰老与BAG3的关系及AD与BAG3的关系,去探索Cdk5通过调控BAG3所引起的衰老在AD发病中的机制,进而为AD等神经退行性疾病及衰老的预防和药物开发开辟新的方向。