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目的:酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)是合成去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)和多巴胺(dopamine,DA)的限速酶,蓝斑核(locus coeruleus,LC)位于第四脑室底部,免疫荧光检测表明LC有大量的TH阳性(TH~+)神经元。研究发现LC有大量的TH~+神经纤维投射到背侧海马(dorsal hippocampus,dHPC),并在海马1区(cornu ammonis1,CA1)、海马3区(cornu cmmonis 3,CA3)和齿状回(dentate gyrus,DG)脑区直接释放NA和DA,从而促进海马依赖性长时程记忆的巩固。最近研究发现,除腹侧被盖区和黑质以外,LC是第三大多巴胺来源脑区,LC多巴胺能神经元相对于腹侧被盖区有更多的投射到dHPC中,光激活LC多巴胺能神经元可模拟新环境促进记忆的现象。可卡因成瘾是一种强烈的病理性记忆,与多巴胺系统功能失调紧密相关,但LC-TH~+神经元到dHPC投射在可卡因成瘾中的作用尚不清楚。方法:采用在体钙信号光纤记录技术检测小鼠急性给予可卡因后LC-TH~+神经元活性。小鼠经过条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)训练后,采用在体钙信号光纤记录技术实时记录小鼠回到可卡因匹配箱子(伴药箱)时LC-TH~+神经元活性。采用化学遗传学技术来激活或抑制LC-TH~+神经元到dHPC投射,检测可卡因诱导小鼠CPP的表达情况。采用光遗传学技术来分别激活或抑制LC-TH~+神经元到CA3、CA1或DG脑区的投射,检测可卡因诱导小鼠CPP表达的情况。采用免疫荧光实验研究LC投射到CA3脑区的细胞类型。结果:(1)在小鼠CPP模型中,生理盐水组小鼠训练前后CPP得分无显著差异(pre-test:8.06±19.46,test:-8.21±22.52,n=8),表明生理盐水组小鼠经过CPP训练后没有表达CPP;而可卡因组小鼠经CPP训练后,CPP得分从10.80±22.85增加到159.98±51.18(n=8,P<0.01),表明可卡因训练诱导小鼠产生CPP。(2)使用在体钙信号光纤记录技术发现,急性给予可卡因后LC脑区活性下降约10%,表明可卡因抑制LC脑区活性。(3)小鼠经过CPP训练后,回到伴药箱时LC-TH~+神经元兴奋性下降(n=2),表明LC-TH~+神经元参与到成瘾过程中。(4)使用化学遗传学技术抑制LC-TH~+神经元到dHPC投射,小鼠经CPP训练后,hM4Di组小鼠的CPP得分较mCherry组小鼠显著升高(mCherry:17.81±26.21,n=7,hM4Di:147.58±47.11,n=8,P<0.05),表明抑制LC-TH~+神经元到dHPC投射促进可卡因诱导小鼠CPP的表达。(5)使用化学遗传学技术激活LC-TH~+神经元到dHPC投射,小鼠经CPP训练后,hM3Dq组小鼠的CPP得分较mCherry组小鼠显著降低(mCherry:256.04±38.01,hM3Dq:132.82±18.10,n=11,P<0.01),表明激活LC-TH~+神经元到dHPC投射抑制可卡因诱导小鼠CPP的表达。(6)使用光遗传学技术激活LC-TH~+神经元到CA3的投射,经过CPP训练后,ChR2组小鼠的CPP得分较mCherry组小鼠显著降低(mCherry:250.30±24.48,n=15,ChR2:118.00±51.62,n=13,P<0.05),表明激活LC-TH~+神经元到CA3的投射抑制可卡因诱导的小鼠CPP的表达。(7)使用光遗传学技术抑制LC-TH~+神经元到CA3的投射,经过CPP训练后,NpHR组小鼠的CPP得分较EYFP组小鼠显著升高(EYFP:229.33±47.75,n=6,NpHR:421.43±50.79,n=7,P<0.05),表明特异性抑制LC-TH~+神经元到CA3的投射可促进可卡因诱导的小鼠CPP的表达。(8)使用光遗传学技术激活LC的TH~+神经元到DG的投射,经过CPP训练后,ChR2组小鼠的CPP得分与mCherry组小鼠的CPP得分无差异(mCherry:229.16±24.03,n=5,ChR2:240.40±41.40,n=4),表明激活LC-TH~+神经元到DG的投射不影响可卡因诱导的小鼠CPP的表达。(9)使用光遗传学技术激活LC-TH~+神经元到CA1的投射,经过CPP训练后,ChR2组小鼠的CPP得分与mCherry组小鼠的CPP得分无差异(mCherry:188.07±15.57,n=4,ChR2:196.27±16.05,n=3),表明激活LC-TH~+神经元到CA1的投射对可卡因诱导的小鼠CPP的表达没有影响。(10)通过免疫荧光共定位检测发现,LC-TH~+神经元投射到CA3亚区的兴奋性神经元。结论:急性给予可卡因后LC-TH~+神经元活性下降,小鼠在可卡因相关环境引起记忆再提取时LC-TH~+神经元活性也出现下降,表明LC-TH~+神经元参与到成瘾过程中。激活LC-TH~+神经元到dHPC投射可抑制可卡因诱导小鼠CPP的表达;抑制LC-TH~+神经元到dHPC投射可促进可卡因诱导小鼠CPP的表达,表明LC-TH~+神经元到dHPC投射在可卡因成瘾中发挥重要作用。