研究背景胃癌是最常见的恶性肿瘤之一。近年来胃癌检测数据显示,胃癌发病率逐年降低,特别是发达国家。但是,胃癌在全球肿瘤的发病率排位中居第五位,在死亡率排位中居第三位。并且,人口老龄化趋势越来越严峻,胃癌患者的绝对数量也不断增加,疾病负担沉重。在全球范围内,胃癌高发区主要集中在东亚地区(尤其是韩国、日本和中国)、中东欧以及南美洲地区;低发区主要在北美洲和非洲等地区。虽然我国的胃癌发病率较高,但是胃癌的发病也具有地域差异性,以上海、甘肃、江苏、青海等地区高发。泰兴市位于我国胃瘤高发地区,该地区全人群胃癌发病率和死亡率分别为38.5/10万和32.8/10万,仅次于食管癌、肝癌,在恶性肿瘤发病及死亡中位居第三位(2013年肿瘤分析报告),高于全国胃癌发病平均水平(31.28/10万)。胃癌按照Lauren病理分型标准可被分为肠型胃癌和弥漫型胃癌两大类。按照肿瘤基因组计划最新胃癌分类标准,又被分为EB病毒阳性型(Epstein-Barr virus-positive,EBVP)、微卫星不稳定型(microsatellite unstable,MSI)、染色体不稳定型(chromosomally unstable,CIN)和遗传稳定型(genetically stable,GS)四类。胃癌的发生、发展是由遗传变异等内因和化学、物理、生物等外因共同长期作用的结果。幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori,HP)感染、高盐高油的饮食习惯、EBV感染以及E钙粘蛋白(E-cadherin,CDH1)基因突变等被认为是胃癌发病的重要危险因素。虽然对胃癌的发病危险因素有了一定的了解,但是胃癌的病因仍不十分清楚。再加上沉重的胃癌疾病负担,更需要进一步深入开展对胃癌病因的探索工作。一切疾病的发生都有其遗传学基础,胃癌也不例外。遗传因素通常用肿瘤家族史来测量和研究,目的是增强结论的现实意义。关于肿瘤家族史与胃癌发病关系的研究可以追溯到1979年,徐星高等人发现了胃癌发病的家族聚集性特点。接着,陆续在我国大连、河南林县、甘肃武威市、陕西咸阳市等胃癌高发区开展了多项相关研究。这些研究均提示肿瘤家族史在胃癌发病过程中起着重要的作用。然而,这些研究多采用横断面或病例对照研究设计,存在着研究样本量较少、亚组分析结果不一致以及未严格区分胃癌与胃食管交界处肿瘤等问题,而且亲属队列研究设计应用非常少。因此有必要深入探索肿瘤家族史与胃癌发病的关系。2010年到2013年间,本课题组在泰兴市开展了针对上消化道肿瘤病因的以人群为基础的病例对照研究。在现场调查中发现,该地区胃癌发病也具有家族聚集现象,这就给本研究提供了基础。因此,本研究拟借助此项以人群为基础的病例对照研究,采用病例对照设计和Kin-cohort研究设计从两个角度探索肿瘤家族史与胃癌的关系,以期细致全面地阐述肿瘤家族史对胃癌发病的影响。研究目的借助此项严格的以人群为基础的病例对照研究,于胃癌高发地区江苏省泰兴市构建研究人群,收集研究对象相关信息描述肿瘤家族史的分布情况,探讨肿瘤家族史与胃癌发病的关系以及讨论胃癌发病的影响因素及分子机制,以期为确立当地人群胃癌早期筛查指标提供理论基础,并为未来深入开展胃癌遗传学研究提供参考依据。研究方法2010年10月到2013年9月,在泰兴市四家可以做胃镜的医院收集这三年的胃癌新发病例,每年年底在泰兴市疾病预防控制中心的肿瘤登记处补充可能遗漏的病例信息。以5岁年龄组和性别作为成组匹配条件,从泰兴市人口注册系统中随机抽取相应的对照。对所有研究对象进行面对面问卷调查,并采集生物学样本。数据录入清理后利用肿瘤家族史暴露信息,采用病例对照研究设计和Kin-cohort研究设计方法,从两个角度分析肿瘤家族史与胃癌发病的关系。在病例对照研究设计中,通过建立非条件logistic回归模型计算肿瘤家族史与胃癌发病关系的比值比(odds ratio,OR)及其95%可信区间(95%confidence interval,95%CI),探讨肿瘤家族史对胃癌发病的影响;并根据研究对象一级亲属患肿瘤的种类、患病人数的不同做亚组分析。在Kin-cohort研究设计中,先证者(病例组和对照组)所有的一级亲属组成一个亲属队列,“随访”观察该亲属队列,直到研究结局(肿瘤发病或死亡或失访)出现,并纪录他们的肿瘤发病年龄或者死亡年龄。根据先证者是否患胃癌,把该亲属队列分为暴露组和非暴露组。分别绘制Kaplan-Meier生存曲线和Nelson-Aalen累积发病风险曲线,应用Cox比例风险模型比较暴露组与非暴露组患上消化道肿瘤和患胃癌的累积风险。所有分析均采用Stata14.0软件完成。研究结果1.病例对照研究设计。本研究共纳入胃癌新发病例481例,合格对照1972例。病例组与对照组家庭人口数、同胞以及子女的分布情况均衡,具有可比性(P>0.05)。泰兴市胃癌家族史阳性率病例组和对照组分别是20.0%和11.0%。研究结果表明:①肿瘤家族史阳性者患胃癌的风险增大(OR =1.64,95%CI:1.33-2.02)。无论是父母还是同胞中有患肿瘤者,都会增加胃癌的发病风险(OR= 1.44,95%CI:1.15-1.81;OR=1.60,95%CI:1.27-2.03)。②消化系统肿瘤家族史阳性者胃癌发病风险比消化系统肿瘤家族史阴性者增高了 69%(OR =1.69,95%CI:1.37-2.08)。食管癌家族史阳性者患胃癌的风险是食管癌家族史阴性的1.41倍(OR =1.41,95%CI:1.08-1.84);结直肠癌家族史与胃癌发病无关(OR=1.75,95%CI:0.96-3.17)。③胃癌家族史阳性是胃癌发病的危险因素(OR=2.10,95%CI:1.61-2.73),经多因素调整后仍有统计学意义(OR=2.11,95%CI:1.60-2.78)。且胃癌发病风险随着家族内患胃癌的一级亲属个数的增加而呈现上升趋势(P<0.001)。父母中有患胃癌者会增加其本人患胃癌的风险(OR=2.19,95%CI:1.58-3.02),经多因素调整后仍有统计学意义(OR=2.20,95%CI:1.58-3.08)。亚组分析结果显示,父亲患胃癌者患胃癌的风险、母亲患胃癌者患胃癌的风险分别是父亲不患胃癌者、母亲不患胃癌者的2.01倍和2.75倍。同胞患胃癌者也会增加其本人胃癌的发病风险(OR=1.89,95%CI:1.26-2.84)。2.Kin-cohort研究设计。非暴露组(对照的一级亲属)包括1972例对照的15744个一级亲属,暴露组(病例的一级亲属)包括481例胃癌患者的3937个一级亲属。截至80岁,病例的一级亲属、对照的一级亲属患胃癌的累积风险分别是9.48%和6.64%。Cox比例回归模型结果显示,截至85岁,病例一级亲属患上消化道肿瘤(胃癌和食管癌)的风险是对照一级亲属的1.44倍(HR=1.44,95%CI:1.25-1.65)。亚组分析结果显示,病例的男性一级亲属、病例的女性一级亲属患上消化道肿瘤的风险比对照的男性一级亲属、对照的女性一级亲属高(HR=1.38,95%CI:1.17-1.63;HR=1.58,95%CI:1.24-2.02)。另外,病例同胞患上消化道肿瘤的风险比对照同胞高67%(HR=1.67,95%CI:1.39-2.00)。研究还发现,截至85岁,病例的一级亲属患胃癌的风险是对照一级亲属的1.81倍(HR=1.81,95%CI:1.47-2.22)。调整性别因素后,病例的一级亲属患胃癌的风险是对照一级亲属的1.79倍(HR=1.79,95%CI:1.46-2.20)。亚组分析结果显示,无论是病例男性一级亲属、病例女性一级亲属还是同胞,患胃癌的风险均高于对照组(HR=1.64,95%CI:1.29-2.08;HR=2.37,95%CI:1.59-3.55;HR=1.71,95%CI:1.29-2.27)。结论1.肿瘤家族史阳性是胃癌发病的危险因素。随着家族内患肿瘤人数的增加,胃癌发病风险增高。2.一级亲属罹患消化道肿瘤(食管癌、胃癌、结直肠癌)位置不同,胃癌发病风险也不同。3.截至85岁,胃癌患者一级亲属的胃癌累积发病风险高于健康人群一级亲属的胃癌累积发病风险。